تخليق البروتين وتعديله

تخليق البروتين وتعديله هو المسار الخلوي الذي يحول المعلومات الوراثية التي يحملها الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) إلى بروتينات وظيفية. ويشمل ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول على الريبوسومات، وطَيّ عديد الببتيد الوليد إلى شكله ثلاثي الأبعاد (غالبًا بمساعدة الشابرونات الجزيئية)، والتغيرات الكيميائية التساهمية التي تنوع وظيفة البروتين بعد التخليق، وأنظمة مراقبة الجودة التي تحدد ما إذا كان البروتين سيُحتفظ به أو سيُحلل. تحدد هذه الخطوات مجتمعةً كمية كل بروتين تصنعه الخلية والشكل الذي يتخذه.

Definition

يشير تخليق البروتين وتعديله إلى المجموعة المتكاملة من العمليات التي تقوم بها الريبوسومات بترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول إلى عديدات الببتيد، والتي يتم من خلالها طي هذه الببتيدات لاحقًا، وتعديلها كيميائيًا، وفحص جودتها، إما للاحتفاظ بها كبروتينات وظيفية أو استهدافها للتحلل.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى المسار الكامل من الحمض النووي الريبوزي المشفر إلى البروتين الناضج والوظيفي، أو الذي يتم تدميره في النهاية. وهو يجمع أربعة مواضيع: الريبوسومات والترجمة؛ طي البروتين والشابرونات الجزيئية؛ التعديلات ما بعد الترجمة؛ ومراقبة جودة البروتين وتحلله. وهو مرجع هيكلي وجزيئي ضمن بيولوجيا الخلية ولا يقدم نصائح للإدارة السريرية.

Sub-topics

• التعديلات اللاحقة للترجمة
• طي البروتين والشابرونات الجزيئية
• مراقبة جودة البروتين وتحلله
• الريبوسومات والترجمة

Core questions

• كيف يُقرأ التسلسل النوكليوتيدي للحمض النووي الريبوزي الرسول ويُحوّل إلى تسلسل أحماض أمينية؟
• كيف يصل عديد الببتيد الخطي بشكل موثوق إلى حالته المطوية الوظيفية داخل الخلية المزدحمة؟
• كيف توسع التعديلات التساهمية الذخيرة الوظيفية لمجموعة ثابتة من المنتجات الجينية؟
• كيف تميز الخلية البروتينات المصنوعة بشكل صحيح عن البروتينات المعيبة وتزيل الأخيرة؟

Key concepts

• ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول على الريبوسومات
• الريبوسوم كريبوزيم (نشاط ناقل الببتيد)
• الطي المتزامن مع الترجمة والطي بعد الترجمة
• الشابرونات الجزيئية
• التعديل بعد الترجمة
• مراقبة جودة البروتين
• استتباب البروتينات

Key theories

فرضية أنفينسن الديناميكية الحرارية

يتحدد التركيب ثلاثي الأبعاد الأصلي للبروتين بتسلسل الأحماض الأمينية الخاص به ويتوافق، في الظروف الفسيولوجية، مع التشكيل ذي الطاقة الحرة الأقل، مما يعني أن معلومات الطي مشفرة في التسلسل نفسه.

مفهوم شبكة استتباب البروتينات

يتم الحفاظ على استتباب البروتينات بواسطة شبكة متكاملة من آليات التخليق والطي والنقل والتحلل، والتي يمكن تكييف توازنها، ويكمن فشلها وراء مجموعة من الأمراض التشكيلية.

Mechanisms

تقرأ الريبوسومات كودونات الحمض النووي الريبوزي الرسول، وباستخدام الحمض النووي الريبوزي الناقل للأحماض الأمينية (aminoacyl-tRNAs)، تحفز تكوين الروابط الببتيدية من خلال مركز نقل الببتيد (peptidyl transferase centre) القائم على الحمض النووي الريبوزي، لذا فإن الريبوسوم هو في الأساس ريبوزيم. ومع ظهور السلسلة، تبدأ في الطي، وغالبًا ما تساعدها الشابرونات الجزيئية التي تمنع التكتل وتعزز الحالة الأصلية التي يتنبأ بها مشهد الطاقة الحرة للتسلسل. ثم يتم تغيير العديد من البروتينات كيميائيًا عن طريق تعديلات ما بعد الترجمة مثل الفسفرة، والغلْكوزة، واليوبيكويتين، والتي تضبط النشاط، والموقع، والاستقرار. وطوال هذه العملية، تراقب أنظمة مراقبة الجودة دقة الطي وتوجه البروتينات المطوية بشكل خاطئ أو غير الضرورية إلى التحلل، مما يحافظ على توازن البروتينات (proteome).

Clinical relevance

ترتبط الإخفاقات في أي مكان على طول هذا المسار بالمرض: يظهر سوء الطي والتكتل في حالات التنكس العصبي، ويساهم اضطراب التحلل أو قدرة الشابرونات في اضطرابات أخرى. يوفر فهم المسار الطبيعي الأساس المفاهيمي لتفسير هذه الحالات وللبحث الموجه نحو استتباب البروتينات (proteostasis)؛ يصف هذا المدخل الآليات ولا يوجه التشخيص أو العلاج الفردي.

History

إن الاعتراف بأن الريبوسومات تخلق البروتينات، وأن الشفرة الوراثية تُقرأ كودونًا بكودون، وأن التسلسل يحدد الطي (Anfinsen, 1973) أرسى جوهر هذا المجال في منتصف القرن العشرين. كشفت الأعمال الهيكلية اللاحقة عن قلب الحمض النووي الريبوزي المحفز للريبوسوم (Nissen et al., 2000)، بينما وسعت مفاهيم الشابرون واستتباب البروتينات (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008) والكيمياء المنهجية للتعديلات (Walsh et al., 2005) الصورة من التخليق إلى دورة حياة بروتينية منظمة مدى الحياة.

Key figures

• Christian Anfinsen
• Thomas Steitz
• F. Ulrich Hartl
• Christopher Walsh

Seminal works

• anfinsen-1973
• nissen-2000
• hartl-2011
• walsh-2005

Frequently asked questions

هل تخليق البروتين هو نفسه التعبير الجيني؟

إنه الجزء المتعلق بالبروتين من التعبير الجيني. يشمل التعبير الجيني أيضًا نسخ الحمض النووي (DNA) إلى الحمض النووي الريبوزي (RNA)؛ ويغطي تخليق البروتين وتعديله ما يحدث بدءًا من الحمض النووي الريبوزي الرسول فصاعدًا، وينتهي ببروتين ناضج أو متحلل.

لماذا يحتاج البروتين إلى تعديل بعد تصنيعه؟

تنتج الترجمة سلسلة من الأحماض الأمينية، لكن الطي والتعديلات الكيميائية ومراقبة الجودة تحدد ما إذا كانت تلك السلسلة ستصبح بروتينًا مستقرًا وموجودًا بشكل صحيح ونشط، مما يوسع بشكل كبير ما يمكن أن يفعله الجينوم الثابت.