جزيئات MHC الفئة الأولى ومسارات تقديم المستضدات

جزيئات MHC الفئة الأولى هي بروتينات سكرية سطحية خلوية، تُعبر عنها تقريبًا جميع الخلايا ذات النواة، وتعرض الببتيدات المشتقة أساسًا من البروتينات المصنعة داخل الخلية. من خلال تقديم هذه الببتيدات الذاتية للخلايا التائية السامة للخلايا CD8+، فإنها تسمح للجهاز المناعي باكتشاف الخلايا المصابة بالفيروسات أو التي أصبحت غير طبيعية. يتكون جزيء الفئة الأولى من سلسلة ثقيلة متعددة الأشكال مقترنة بالغلوبيولين بيتا-2-ميكروغلوبولين غير المتغير.

Definition

جزيء MHC الفئة الأولى هو ثنائي مغاير (heterodimer) يتكون من سلسلة ثقيلة عبر الغشاء متعددة الأشكال وبيتا-2-ميكروغلوبولين، يرتبط بالببتيدات القصيرة (عادة 8-10 بقايا) في شق مغلق ويعرضها على سطح الخلية للخلايا التائية CD8+.

Scope

يغطي هذا الموضوع بنية جزيء MHC الفئة الأولى، وشق ربط الببتيد، ومسار التحميل السيتوسولي (الداخلي)، ودور الفئة الأولى في مراقبة الخلايا التائية CD8+. إنه مرجع تعليمي في علم المناعة الجزيئي ولا يتناول التصنيف السريري أو العلاج.

Core questions

• كيف يُبنى شق ربط الببتيد المغلق للفئة الأولى، ولماذا يفضل الببتيدات القصيرة؟
• من أين تأتي الببتيدات التي تقدمها الفئة الأولى؟
• كيف يمكّن تقديم الفئة الأولى الخلايا التائية CD8+ من اكتشاف العدوى داخل الخلايا؟
• ما الدور الذي يلعبه بيتا-2-ميكروغلوبولين في تجميع واستقرار الفئة الأولى؟

Key concepts

• السلسلة الثقيلة وبيتا-2-ميكروغلوبولين
• شق ربط الببتيد المغلق
• مسار المستضد الداخلي (السيتوسولي)
• إمداد الببتيد المعتمد على البروتيازوم وTAP
• معقد تحميل الببتيد
• تعرف الخلايا التائية السامة للخلايا CD8+
• التعبير شبه الشامل على الخلايا ذات النواة

Mechanisms

تطوى السلسلة الثقيلة للفئة الأولى إلى ثلاثة نطاقات خارج خلوية؛ يشكل النطاقان ألفا-1 وألفا-2 البعيدان عن الغشاء شقًا مغلقًا من الطرفين، مما يقيد الببتيدات المرتبطة بحوالي 8-10 بقايا مثبتة عند نهاياتها. يرتبط بيتا-2-ميكروغلوبولين بشكل غير تساهمي لتثبيت الطية. تُنتج الببتيدات في العصارة الخلوية، بشكل كبير بواسطة البروتيازوم، وتُضخ إلى الشبكة الإندوبلازمية بواسطة الناقل المرتبط بمعالجة المستضد (TAP)، حيث يساعد معقد تحميل الببتيد في تجميع مركب ببتيد-MHC مستقر. ينتقل الجزيء المحمل إلى السطح، حيث يمكن لخلية تائية CD8+ أن ترتبط به من خلال مستقبل الخلايا التائية الخاص بها والمستقبل المساعد CD8. كشفت أول بنية بلورية لـ HLA-A2 عن هذا الشق وكثافة الببتيد المرتبط، وتدمج المراجعات مسار الإمداد مع تجميع الفئة الأولى.

Clinical relevance

يُعد تقديم الفئة الأولى أساس استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا للفيروسات والأورام، وهو ذو صلة بزرع الأعضاء، والتهرب المناعي الفيروسي، وعلم المناعة الورمية. يشرح هذا المدخل المسار الجزيئي لأغراض تعليمية وليس أساسًا لقرارات تشخيصية أو علاجية فردية.

Evidence & guidelines

تستمد المعرفة الهيكلية والمسارية الملخصة هنا من دراسات البلورات الرائدة ومن مراجعات وكتب علم المناعة التي خضعت لمراجعة الأقران والتي تصف البيولوجيا الخلوية الراسخة بدلاً من الإرشادات السريرية.

History

عُرّفت جزيئات الفئة الأولى لأول مرة على أنها مستضدات زرع، ثم رُبطت بالتعرف على الخلايا التائية السامة للخلايا من خلال تجارب تقييد MHC في السبعينيات. كانت البنية البلورية لـ HLA-A2 عام 1987 بواسطة بيوركمان وزملاؤه نقطة تحول، حيث أظهرت شق ربط الببتيد مباشرة وشرحت كيف يمكن لطية واحدة أن تقدم تنوعًا هائلاً من الببتيدات. رسم العمل اللاحق مسار البروتيازوم-TAP-معقد تحميل الببتيد الذي يزود الشق.

Key figures

• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Peter Cresswell

Seminal works

• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• blum-2013

Frequently asked questions

ما هي الخلايا التي تعبر عن MHC الفئة الأولى؟

تعبر جميع الخلايا ذات النواة تقريبًا عن MHC الفئة الأولى، مما يسمح للجهاز المناعي بمسح المحتوى البروتيني الداخلي لأي خلية في الجسم تقريبًا.

لماذا تكون ببتيدات الفئة الأولى قصيرة؟

شق ربط الببتيد للفئة الأولى مغلق من الطرفين، لذلك يثبت الببتيد عند نهاياته ويستوعب فقط الشظايا القصيرة، عادة حوالي 8-10 أحماض أمينية.