الخلايا اللمفاوية الفطرية والخلايا القاتلة الطبيعية

الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) هي عائلة من الخلايا اللمفاوية التي تفتقر إلى مستقبلات المستضد المعاد ترتيبها، ومع ذلك توفر وظائف مؤثرة سريعة تعكس وظائف المجموعات الفرعية للخلايا التائية المساعدة. الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، وهي العضو النموذجي والسام للخلايا في هذه العائلة، كانت أول من تم تعريفها وتقوم بقتل الخلايا المصابة بالفيروسات والخلايا المتحولة دون تحسس مسبق.

Definition

الخلايا اللمفاوية الفطرية هي خلايا لمفاوية مشتقة من السلف اللمفاوي المشترك تفتقر إلى مستقبلات المستضد المعاد ترتيبها جسديًا وتستجيب لإشارات السيتوكين والإجهاد المشتقة من الأنسجة؛ الخلايا القاتلة الطبيعية هي مجموعة الخلايا اللمفاوية الفطرية السامة للخلايا التي تحلل الخلايا المستهدفة التي تفتقر إلى الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC class I) الكافي أو التي تعبر عن روابط الإجهاد.

Scope

يغطي هذا الموضوع الخلايا القاتلة الطبيعية والمجموعات الفرعية للخلايا اللمفاوية الفطرية المساعدة، وكيف يرتبط تطورها بالسلالات اللمفاوية، ومنطق مستقبلات 'الذات المفقودة' والتنشيط/التثبيط الذي يحكم سمية الخلايا القاتلة الطبيعية، ومخرجات السيتوكينات التي تربط مجموعات الخلايا اللمفاوية الفطرية بالمناعة من النوع 1 و 2 و 3، وموقعها عند الحدود الفطرية-التكيفية. هذه المادة مرجعية حول الآلية، وليست إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تستشعر الخلايا اللمفاوية الفطرية التهديدات وتستجيب لها دون مستقبلات خاصة بالمستضد؟
• كيف تتوازن المستقبلات المنشطة والمثبطة للتحكم في سمية الخلايا القاتلة الطبيعية؟
• كيف تتطابق مجموعات الخلايا اللمفاوية الفطرية المساعدة مع الاستجابات المناعية من النوع 1 و 2 و 3؟
• أين تقع الخلايا اللمفاوية الفطرية على المتصل بين المناعة الفطرية والتكيفية؟

Key concepts

• الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)
• مجموعات الخلايا اللمفاوية الفطرية المساعدة (ILC1, ILC2, ILC3)
• مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية المنشطة والمثبطة
• التعرف على الذات المفقودة
• السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة
• أصل السلف اللمفاوي المشترك
• مخرجات السيتوكينات المؤثرة (IFN-gamma, IL-5/IL-13, IL-17/IL-22)
• الإقامة في الأنسجة

Key theories

التعرف على الذات المفقودة

تفحص الخلايا القاتلة الطبيعية الخلايا المستهدفة بحثًا عن التعبير الكافي عن الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي الذاتي؛ الخلايا التي تخفض تنظيم الفئة الأولى، كما تفعل الخلايا المصابة بالفيروسات أو الخلايا السرطانية غالبًا، تفقد الإشارات المثبطة وتصبح عرضة للقتل بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية، لذا فإن غياب علامات الذات الطبيعية يؤدي إلى السمية الخلوية.

Mechanisms

يتم تحديد نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية من خلال دمج الإشارات من المستقبلات المثبطة التي تتعرف على الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي الذاتي (self-MHC class I) والمستقبلات المنشطة التي تكتشف الروابط المستحثة بالإجهاد أو الأهداف المغلفة بالأجسام المضادة. عندما يقل الارتباط المثبط، كما هو الحال في الخلايا التي خفضت تنظيم الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي، تسود الإشارات المنشطة وتطلق الخلايا القاتلة الطبيعية حبيبات سامة للخلايا وسيتوكينات مثل الإنترفيرون-غاما؛ يمكن أيضًا قتل الأهداف المغلفة بالأجسام المضادة من خلال السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة. الخلايا اللمفاوية الفطرية المساعدة، التي تفتقر إلى التخصص السام للخلايا، تستجيب بدلاً من ذلك لمنبهات الأنسجة والسيتوكينات عن طريق إنتاج سيتوكينات مميزة توازي برامج الخلايا التائية المساعدة، حيث تنتج خلايا المجموعة 1 الإنترفيرون-غاما، وتنتج خلايا المجموعة 2 IL-5 و IL-13، وتنتج خلايا المجموعة 3 IL-17 و IL-22. تقدم هذه الخلايا معًا وظائف مؤثرة وتنظيمية سريعة ومستقلة عن المستضد في الأنسجة الحاجزية واللمفاوية.

Clinical relevance

تُثري بيولوجيا الخلايا اللمفاوية الفطرية والخلايا القاتلة الطبيعية فهم المراقبة المضادة للفيروسات والأورام، والمناعة التحسسية والحاجزية، وعلم المناعة الكامن وراء الاستراتيجيات العلاجية القائمة على الخلايا القاتلة الطبيعية والسيتوكينات. يصف هذا المدخل الآليات كمرجع وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.

Evidence & guidelines

يعكس المحتوى المراجعات الراسخة والتسميات المتفق عليها للخلايا اللمفاوية الفطرية والخلايا القاتلة الطبيعية بدلاً من إرشادات الممارسة السريرية.

History

تم تحديد الخلايا القاتلة الطبيعية في السبعينيات كخلايا لمفاوية قادرة على تحليل الأهداف الورمية دون تحسس مسبق، وقد فسرت فرضية 'الذات المفقودة' لاحقًا كبحها المعتمد على معقد التوافق النسيجي الرئيسي. منذ أواخر العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، أدى التعرف على الخلايا اللمفاوية الفطرية المساعدة غير السامة للخلايا إلى إطار موحد للخلايا اللمفاوية الفطرية وتسمية الإجماع لعام 2013 التي جمعت الخلايا القاتلة الطبيعية مع عائلة الخلايا اللمفاوية الفطرية الأوسع.

Key figures

• Eric Vivier
• Lewis Lanier
• Hergen Spits
• James Di Santo
• Klas Karre

Seminal works

• vivier-2011
• spits-2013

Frequently asked questions

هل الخلايا القاتلة الطبيعية فطرية أم تكيفية؟

تُعتبر الخلايا القاتلة الطبيعية تقليديًا خلايا لمفاوية فطرية لأنها تفتقر إلى مستقبلات المستضد المعاد ترتيبها وتستجيب بسرعة دون تحسس مسبق. تقع بالقرب من الحدود الفطرية-التكيفية، وتشير بعض الدراسات إلى ميزات ذاكرة شبيهة بالخلايا التكيفية، ولكن هذا المدخل يتعامل معها على أنها المجموعة السامة للخلايا اللمفاوية الفطرية.

ما هو التعرف على الذات المفقودة؟

هو المبدأ الذي بموجبه تحافظ الخلايا القاتلة الطبيعية على الخلايا السليمة التي تعرض الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي الذاتي الطبيعي ولكنها تهاجم الخلايا التي فقدت تعبير الفئة الأولى، وهي سمة مميزة للعديد من الخلايا المصابة بالفيروسات والخلايا السرطانية، لأن هذا الفقد يزيل الكبح المثبط لقتل الخلايا القاتلة الطبيعية.