متغيرات الهيموجلوبين والهيموجلوبين غير المستقر

متغيرات الهيموجلوبين هي أشكال تركيبية للهيموجلوبين تنشأ عن طفرات تغير تسلسل الأحماض الأمينية لسلسلة الجلوبين. معظمها صامت سريريًا، لكن بعضها يغير قابلية ذوبان الجزيء، أو ألفته للأكسجين، أو استقراره. الهيموجلوبينات غير المستقرة هي مجموعة فرعية تترسب فيها السلسلة المتغيرة داخل خلايا الدم الحمراء، مكونةً شوائب تقلل من بقاء خلايا الدم الحمراء وقد تسبب فقر الدم الانحلالي.

Definition

متغيرات الهيموجلوبين هي هيموجلوبينات غير طبيعية تركيبيًا تنتج عن طفرات في جين الجلوبين تغير تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين؛ الهيموجلوبينات غير المستقرة هي تلك المتغيرات التي يتسبب تركيبها المتغير في تمسخها وترسبها داخل خلية الدم الحمراء، مكونةً شوائب وتقلل من بقاء خلايا الدم الحمراء.

Scope

يتناول هذا الموضوع متغيرات الهيموجلوبين التركيبية (النوعية) كفئة، وعواقب تغير قابلية الذوبان، والألفة للأكسجين، والاستقرار، والتمييز بين الهيموجلوبينات غير المستقرة التي تترسب لتكوين أجسام شوائب. يُعالج مرض فقر الدم المنجلي، وهو المتغير التركيبي الأكثر أهمية سريريًا، في مدخل خاص به ويرتبط هنا. هذه نظرة عامة مرجعية ولا تقدم إرشادات سريرية فردية.

Core questions

• كيف يمكن لتغيير حمض أميني واحد أن يغير قابلية ذوبان الهيموجلوبين، أو ألفته للأكسجين، أو استقراره؟
• لماذا تكون معظم متغيرات الهيموجلوبين صامتة سريريًا بينما يسبب عدد قليل منها المرض؟
• ما الذي يميز الهيموجلوبين غير المستقر عن المتغيرات التركيبية الأخرى؟

Key concepts

• متغير الهيموجلوبين التركيبي (النوعي)
• تغير ألفة الأكسجين (المتغيرات ذات الألفة العالية والمنخفضة)
• الهيموجلوبين غير المستقر وتكوين أجسام الشوائب (هاينز)
• قابلية ذوبان المتغير والبلمرة
• الفصل الكهربائي للهيموجلوبين وكشف HPLC
• المتغيرات الصامتة سريريًا مقابل المتغيرات ذات الأهمية السريرية
• Hb C و Hb E كمتغيرات تركيبية شائعة

Mechanisms

يمكن أن تؤدي الطفرة في جين الجلوبين إلى استبدال أو حذف أو إطالة الأحماض الأمينية في سلسلة الجلوبين، مما ينتج عنه هيموجلوبين غير طبيعي تركيبيًا. تعتمد النتيجة الوظيفية على مكان التغيير. يمكن أن تؤدي الاستبدالات في أسطح التلامس إلى تحويل التوازن بين حالات الألفة العالية والمنخفضة، مما ينتج عنه متغيرات تحتفظ بالأكسجين بإحكام شديد أو تطلقه بسهولة بالغة. يمكن أن تعزز التغييرات التي تؤثر على قابلية الذوبان التبلور أو البلمرة. الطفرات التي تعطل طي سلسلة الجلوبين أو ارتباطها بالهيم تؤدي إلى هيموجلوبينات غير مستقرة: تتمسخ السلسلة، وتترسب كأجسام شوائب (أجسام هاينز) ملتصقة بغشاء خلية الدم الحمراء، وتُزال الخلايا المصابة قبل الأوان، مما ينتج عنه فقر دم انحلالي. نظرًا لأن العديد من المواقع تتحمل الاستبدال دون تأثير وظيفي، فإن معظم المتغيرات صامتة سريريًا وتُكتشف بالصدفة عند تحليل الهيموجلوبين.

Clinical relevance

تُصادف متغيرات الهيموجلوبين بشكل روتيني في الفصل الكهربائي للهيموجلوبين والكروماتوجرافيا السائلة عالية الأداء، ويُعد التمييز بين المتغيرات الصامتة سريريًا وتلك التي تسبب تغيرًا في نقل الأكسجين أو انحلال الدم جزءًا من تفسير هذه الاختبارات. يصف هذا المدخل الفئة للرجوع إليها وللتعليم وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.

Epidemiology

تم تصنيف المئات من متغيرات الهيموجلوبين التركيبية، ولكن عددًا قليلاً منها فقط يحدث بتردد ملحوظ في السكان. يُعد Hb C و Hb E، على وجه الخصوص، شائعين في غرب إفريقيا وجنوب شرق آسيا على التوالي، حيث يُعزى ترددهما، مثل أليلات اعتلال الهيموجلوبين الأخرى، إلى اختيار الملاريا. يضع ويليامز وويذرال هذه المتغيرات ضمن العبء الأوسع والأكثر انتشارًا عالميًا لاضطرابات الهيموجلوبين الوراثية.

History

بعد التعرف على هيموجلوبين المنجل كمرض جزيئي، كشفت الدراسات الاستقصائية للهيموجلوبين بواسطة الفصل الكهربائي عن قائمة متزايدة من المتغيرات التركيبية، سُمي العديد منها باسم مكان الاكتشاف. قدم عمل بيروتز البلوري على بنية الهيموجلوبين الإطار لفهم كيفية تغيير الاستبدالات المحددة لربط الأكسجين والاستقرار، وأوضح الدراسة المنهجية للهيموجلوبينات غير المستقرة كيف يؤدي التمسخ وتكوين أجسام الشوائب إلى انحلال الدم.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

هل جميع متغيرات الهيموجلوبين ضارة؟

لا. معظم متغيرات الهيموجلوبين التركيبية صامتة سريريًا وتُكتشف بالصدفة؛ فقط تلك التي تغير ألفة الأكسجين، أو قابلية الذوبان، أو الاستقرار تميل إلى إحداث تأثيرات سريرية.

ما الذي يجعل الهيموجلوبين 'غير مستقر'؟

يحمل الهيموجلوبين غير المستقر طفرة تعطل الطي الصحيح أو ارتباط الهيم، لذلك يتمسخ الجزيء ويترسب داخل خلية الدم الحمراء كأجسام شوائب، مما يقلل من بقاء الخلية وقد يسبب فقر الدم الانحلالي.