علاقة الجرعة بالاستجابة

تصف علاقة الجرعة بالاستجابة كيف يتغير حجم أو احتمالية التأثير البيولوجي مع تغير جرعة العامل. إنها العمود الفقري الكمي لعلم السموم: من خلال إثبات أن التعرض الأكبر ينتج عادةً تأثيرًا أكبر، بطريقة قابلة للتحديد والتكرار، فإنها تحول الفكرة النوعية القائلة بأن "الجرعة تصنع السم" إلى خاصية قابلة للقياس والمقارنة لكل عامل.

Definition

علاقة الجرعة بالاستجابة هي الارتباط الكمي بين جرعة العامل والحجم الناتج (المتدرج) أو التردد (الكمي) لتأثير بيولوجي محدد في كائن حي أو مجموعة سكانية.

Scope

يتناول هذا المدخل الشكلين الرئيسيين للعلاقة، الاستجابات المتدرجة والكمية؛ والمعايير الوصفية المستمدة من كل منهما، مثل الفعالية، الكفاءة، الجرعة الفعالة المتوسطة والجرعة المميتة المتوسطة، وميل المنحنى؛ ومسألة العتبات؛ والحالة الخاصة للمنحنيات ثنائية الطور (الهرمونية). إنه يتعامل مع علاقة الجرعة بالاستجابة كموضوع مفاهيمي وتحليلي، وليس كدليل لتعرضات أو جرعات محددة.

Core questions

• كيف يتغير حجم التأثير أو احتماليته مع زيادة الجرعة؟
• ما الذي يميز الاستجابة المتدرجة (المستمرة) عن الاستجابة الكمية (الكلية أو لا شيء)؟
• ما هي المعايير التي تلخص منحنى الجرعة بالاستجابة وتسمح بمقارنة العوامل؟
• هل توجد جرعة عتبة لا يحدث تحتها أي تأثير ضار؟
• متى ولماذا تظهر بعض العوامل استجابات غير رتيبة أو ثنائية الطور؟

Key concepts

• علاقة الجرعة بالاستجابة المتدرجة
• علاقة الجرعة بالاستجابة الكمية
• الجرعة الفعالة المتوسطة (ED50)
• الجرعة المميتة المتوسطة (LD50)
• الفعالية والكفاءة
• ميل المنحنى
• العتبة ومستوى عدم وجود تأثير ضار ملحوظ (NOAEL)
• الجرعة المعيارية

Key theories

نموذج العتبة

بالنسبة للعديد من نقاط النهاية السامة، توجد جرعة لا يلاحظ تحتها أي تأثير ضار؛ ويستمد مستوى عدم وجود تأثير ضار ملحوظ والنقاط المرجعية ذات الصلة من هذا الافتراض ويدعم الكثير من علم السموم التنظيمي.

الهرمونات (استجابة الجرعة ثنائية الطور)

تحفز بعض العوامل بجرعات منخفضة وتثبط أو تضر بجرعات عالية، مما ينتج منحنى على شكل حرف U أو U مقلوب ينحرف عن افتراض الاستجابات الرتيبة المحددة بعتبة.

Mechanisms

تصف العلاقات المتدرجة كيف تزداد شدة التأثير في نظام بيولوجي واحد مع الجرعة، وعادةً ما تتبع منحنى يقترب من الحد الأقصى مع تشبع الأهداف. تصف العلاقات الكمية كيف تزداد نسبة السكان الذين يظهرون استجابة شاملة أو لا شيء (مثل الموت) مع الجرعة، مما يعكس التباين في القابلية الفردية؛ يؤدي رسم الاستجابة التراكمية مقابل لوغاريتم الجرعة إلى منحنى سيني مميز يمكن من خلاله قراءة الجرعة المميتة أو الفعالة المتوسطة. قدم تريفان (Trevan) (1927) الجرعة المميتة المتوسطة تحديدًا لأن نقطة النهاية الشاملة أو لا شيء تختلف بين الأفراد وكانت هناك حاجة إلى مقياس مركزي ومستقر إحصائيًا. يلخص ميل المنحنى وموقعه الفعالية وشدة استجابة السكان، ويتناسب نهج الجرعة المعيارية (Crump, 1984) نموذجًا مع البيانات لتقدير مستوى منخفض محدد من التأثير بدلاً من الاعتماد على جرعة واحدة ملحوظة بدون تأثير.

Clinical relevance

يرتكز التفكير في علاقة الجرعة بالاستجابة على تفسير اختبارات السمية، ومقارنة الفعالية بين العوامل، واشتقاق القيم المرجعية المستخدمة في تقييم السلامة. ويوضح سبب ظهور التأثيرات عند بعض التعرضات وليس غيرها ويدعم القراءة النقدية لأدلة علم السموم؛ وهو وصفي لكيفية تحديد كمية السمية وليس أساسًا لتحديد التعرضات الفردية أو العلاج.

Evidence & guidelines

لقد تحولت الممارسة الكمية الحديثة بشكل متزايد من مستوى عدم وجود تأثير ضار ملحوظ واحد نحو إطار الجرعة المعيارية الذي قدمه كرامب (Crump) (1984)، والذي يصمم المنحنى بأكمله لتقدير جرعة تتوافق مع حجم تأثير محدد مسبقًا. توحد النصوص المرجعية القياسية مثل كتاب كاساريت ودول في علم السموم (Casarett and Doull's Toxicology) الأطر المتدرجة والكمية ومعاييرها.

History

الفكرة النوعية وراء علاقة الجرعة بالاستجابة قديمة، لكن صياغتها الكمية تعود إلى القرن العشرين. أسس تريفان (Trevan) (1927) الجرعة المميتة المتوسطة كمقياس قابل للتكرار للفعالية السمية المستمدة من البيانات الكمية، مما رسخ علم السموم المقارن. وسعت الأعمال اللاحقة المنحنى إلى تقييم المخاطر: اقترح كرامب (Crump) (1984) الجرعة المعيارية كبديل لمستوى عدم وجود تأثير ضار ملحوظ، وأعاد كالابريز و بالدوين (Calabrese and Baldwin) (2003) الانتباه إلى منحنيات الهرمونات ثنائية الطور التي تنحرف عن النموذج الرتيب الكلاسيكي.

Debates

نماذج العتبة مقابل النماذج غير العتبية عند الجرعات المنخفضة

ما إذا كانت هناك عتبة حقيقية لعدم التأثير، خاصة بالنسبة للمواد المسرطنة السامة للجينات، أمر متنازع عليه؛ ويؤثر الاختيار بين نماذج العتبة، والخطية غير العتبية، والهرمونية بشكل كبير على تقدير المخاطر عند الجرعات المنخفضة.

Key figures

• Paracelsus
• John W. Trevan
• Kenny S. Crump
• Edward J. Calabrese

Seminal works

• trevan-1927
• crump-1984
• calabrese-2003

Frequently asked questions

ما الفرق بين منحنى الجرعة بالاستجابة المتدرج والكمي؟

يرسم المنحنى المتدرج الشدة المستمرة للتأثير في نظام واحد مقابل الجرعة، بينما يرسم المنحنى الكمي نسبة السكان الذين يظهرون استجابة شاملة أو لا شيء (مثل الموت) مقابل الجرعة؛ وتأتي الجرعة المميتة أو الفعالة المتوسطة من المنحنى الكمي.

ماذا تخبرك LD50؟

LD50 هي الجرعة المقدرة لتكون مميتة لنصف السكان المعرضين؛ وهي ملخص مستقر إحصائيًا للفعالية المميتة الحادة المستخدمة لمقارنة العوامل، وليست جرعة آمنة أو عتبة.