الاستجابة الكمية للجرعة والجرعة المميتة الوسطى (LD50)

تصف علاقة الاستجابة الكمية للجرعة نقطة نهاية شاملة أو لا شيء - موجودة أو غائبة - عبر مجموعة سكانية بدلاً من الحجم المتدرج للتأثير في فرد واحد. مع ارتفاع الجرعة، تزداد النسبة التراكمية للأفراد الذين يظهرون الاستجابة المحددة، مما يرسم منحنى سيني ينتج عنه معلمات سكانية مثل الجرعة الفعالة الوسطى (ED50)، وبالنسبة لنقطة النهاية المميتة، الجرعة المميتة الوسطى (LD50).

Definition

ترسم علاقة الاستجابة الكمية للجرعة الكسر التراكمي لمجموعة سكانية تصل إلى نقطة نهاية محددة شاملة أو لا شيء مقابل الجرعة؛ الجرعة المميتة الوسطى (LD50) هي الجرعة المقدرة لإحداث نقطة نهاية مميتة في 50 بالمائة من المجموعة السكانية المختبرة، ويربط المؤشر العلاجي جرعة كمية سامة أو مميتة بجرعة فعالة.

Scope

يغطي هذا الموضوع منطق تحليل الاستجابة الكمية (شاملة أو لا شيء) للجرعة، وكيف ترتبط منحنى التكرار التراكمي بتوزيع العتبات الفردية، وتعريف الجرعة المميتة الوسطى (LD50) والمؤشر العلاجي المشتق منها، والتحذيرات التاريخية والمنهجية المحيطة بتحديد الجرعة المميتة الوسطى (LD50). إنه مرجع تعليمي ولا يقدم أي إرشادات للجرعات.

Core questions

• كيف يختلف منحنى الاستجابة الكمية للجرعة عن المنحنى المتدرج؟
• ما هي الجرعة المميتة الوسطى (LD50)، وكيف يتم تقديرها من بيانات السكان؟
• كيف يعطي توزيع العتبات الفردية المنحنى شكله السيني؟
• ما هو المؤشر العلاجي، وما هي حدوده؟

Key concepts

• نقطة نهاية كمية (شاملة أو لا شيء)
• تكرار الاستجابة التراكمية للجرعة
• توزيع العتبات الفردية
• الجرعة الفعالة الوسطى (ED50)
• الجرعة المميتة الوسطى (LD50)
• المؤشر العلاجي
• تحويل الاحتمالات واللوغاريتمات الاحتمالية

Mechanisms

في التجربة الكمية، يظهر كل فرد نقطة النهاية أو لا يظهرها عند جرعة معينة، ولكل فرد عتبة جرعة فردية. عادةً ما يكون التوزيع التكراري لهذه العتبات عبر المجموعة السكانية لوغاريتميًا طبيعيًا تقريبًا، لذا فإن رسم النسبة المئوية التراكمية المستجيبة مقابل لوغاريتم الجرعة ينتج منحنى سيني. تقدر الجرعة عند نقطة 50 بالمائة متوسط توزيع العتبة - الجرعة الفعالة الوسطى (ED50) لنقطة نهاية فعالة أو الجرعة المميتة الوسطى (LD50) لنقطة نهاية مميتة. قدم تريفان الجرعة المميتة الوسطى (LD50) لإعطاء السمية نقطة منتصف محددة وقابلة للتقدير إحصائيًا بدلاً من الاعتماد على الحدود القصوى للجرعة المميتة الدنيا أو القصوى المسموح بها، والتي تكون أكثر تباينًا بكثير. يؤدي تحويل النسب المئوية التراكمية إلى وحدات الاحتمال (probits) أو اللوغاريتمات الاحتمالية (logits) إلى جعل المنحنى خطيًا ويدعم تقدير نقطة المنتصف وحدود الثقة الخاصة بها. تعطي نسبة الجرعة الكمية السامة أو المميتة إلى الجرعة الفعالة المؤشر العلاجي، وهو ملخص للفصل بين التأثيرات المرغوبة والضارة؛ وهو مفيد ولكنه محدود، لأنه يعتمد على نقاط النهاية والنسب المئوية المختارة وعلى انحدار المنحنيين.

Clinical relevance

يرتكز التحليل الكمي والجرعة المميتة الوسطى (LD50) على كيفية توصيف السلامة النسبية للمواد على مستوى السكان وكيفية تلخيص الهامش بين الجرعات الفعالة والضارة. يقدم هذا المدخل هذه المفاهيم كمرجع تعليمي؛ ويصف توصيف السلامة على مستوى السكان وليس أساسًا للجرعات الفردية أو العلاج.

Evidence & guidelines

نظرًا لأن اختبار الجرعة المميتة الوسطى (LD50) الكلاسيكي يتطلب أعدادًا كبيرة من الحيوانات، فقد اتجهت إرشادات اختبار السمية المعاصرة نحو بدائل محسنة ومقللة للحيوانات لتصنيف السمية الحادة؛ تظل المفاهيم الكمية الأساسية معيارية في نصوص علم الأدوية وعلم السموم.

History

قدمت ورقة تريفان عام 1927 الجرعة المميتة الوسطى (LD50) كمؤشر إحصائي قابل للتكرار للسمية، لتحل محل مفاهيم الجرعة المميتة الدنيا غير المحددة جيدًا. قدم تحليل الاحتمالات (Probit analysis)، الذي طوره بليس ووسعه فيني، طريقة لتناسب المنحنيات الكمية وتقدير الجرعة الوسطى مع حدود الثقة، وأصبحت الجرعة المميتة الوسطى (LD50) والمؤشر العلاجي واصفات قياسية في علم الأدوية وعلم السموم.

Debates

ما مدى فائدة وأخلاقية اختبار الجرعة المميتة الوسطى (LD50) الكلاسيكي؟

أصبحت الجرعة المميتة الوسطى (LD50) الدقيقة موضع انتقاد لأنها تتطلب أعدادًا كبيرة من الحيوانات للحصول على رقم واحد ذي قيمة تنبؤية محدودة ولأن الفتك الحاد هو نقطة نهاية خشنة؛ وقد تحولت الاختبارات التنظيمية نحو طرق أقل استخدامًا للحيوانات، بينما يظل الإطار الكمي نفسه أساسيًا.

Key figures

• John William Trevan
• Chester Bliss
• David Finney

Seminal works

• trevan-1927
• neubig-2003

Frequently asked questions

ماذا تمثل الجرعة المميتة الوسطى (LD50) في الواقع؟

إنها الجرعة المقدرة، من مجموعة سكانية مختبرة، لإحداث نقطة النهاية المميتة في نصف الأفراد - نقطة المنتصف لتوزيع العتبات المميتة الفردية - بدلاً من جرعة مميتة بشكل موحد أو آمنة بشكل موحد.

لماذا يكون المنحنى الكمي سينيًا؟

تنتشر العتبات الفردية لنقطة نهاية شاملة أو لا شيء عبر السكان في توزيع لوغاريتمي طبيعي تقريبًا؛ وبالتالي فإن النسبة التراكمية المستجيبة مع زيادة الجرعة ترسم الشكل التراكمي على شكل حرف S لهذا التوزيع.