الحاجز الدموي الدماغي
الحاجز الدموي الدماغي هو الواجهة عالية الانتقائية بين مجرى الدم والجهاز العصبي المركزي، ويتكون بشكل رئيسي من الخلايا البطانية للشعيرات الدموية الدماغية المتصلة بواسطة موصلات محكمة ومدعومة بالخلايا المحيطة والأقدام الانتهائية للخلايا النجمية. من خلال تقييد المرور الحر لمعظم الجزيئات الكبيرة والقابلة للذوبان في الماء، وعن طريق التعبير عن ناقلات التدفق الخارجي، فإنه يحمي البيئة الدقيقة للدماغ بينما يحد بشدة من الأدوية التي يمكن أن تصل إلى الجهاز العصبي المركزي.
Definition
الحاجز الدموي الدماغي هو واجهة نفاذية انتقائية، تتكون من بطانة الشعيرات الدموية الدماغية المختومة بموصلات محكمة جنبًا إلى جنب مع الخلايا المحيطة والخلايا النجمية، والتي تنظم تبادل الجزيئات بين الدم والسائل خارج الخلوي للدماغ وتحد من اختراق العديد من الأدوية للجهاز العصبي المركزي.
Scope
يغطي هذا الموضوع بنية ووظيفة الحاجز الدموي الدماغي كمحدد لتوزيع الدواء: المكونات الخلوية للوحدة الوعائية العصبية، المسارات التي تعبر بها الجزيئات أو لا تعبر، دور ناقلات التدفق الخارجي مثل البروتين السكري P، وعواقب هذه الميزات على تعرض الجهاز العصبي المركزي للأدوية. إنه يتعامل مع الحاجز كمفهوم حركي دوائي ولا يقدم إرشادات علاجية.
Core questions
- ما هي التراكيب الخلوية التي تشكل الحاجز الدموي الدماغي وتمنحه انتقائيته؟
- بأي طرق يمكن للجزيئات أن تعبر الحاجز، وما هي الخصائص الفيزيائية الكيميائية التي تفضل العبور؟
- كيف تحد ناقلات التدفق الخارجي مثل البروتين السكري P من دخول الدواء إلى الدماغ؟
- لماذا يجعل الحاجز الدموي الدماغي توصيل الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي تحديًا حركيًا دوائيًا مميزًا؟
Key concepts
- الموصلات المحكمة
- الوحدة الوعائية العصبية (البطانة، الخلايا المحيطة، الخلايا النجمية)
- ناقلات التدفق الخارجي (البروتين السكري P، BCRP)
- المرور عبر الخلايا مقابل المرور بين الخلايا
- الذوبانية في الدهون والحجم الجزيئي كمحددات للاختراق
- النقل بوساطة حامل ومستقبلات
- اختراق الأدوية للجهاز العصبي المركزي
Mechanisms
تُغلق الخلايا البطانية للشعيرات الدموية الدماغية بواسطة موصلات محكمة مستمرة تمنع الانتشار عبر الخلايا (paracellular diffusion) المفتوح في معظم الشعيرات الدموية الطرفية، لذلك يجب أن تعبر الجزيئات عبر الخلايا (transcellularly). يمكن للأدوية الصغيرة المحبة للدهون أن تنتشر عبر أغشية الخلايا البطانية، بينما تعتمد المغذيات القطبية على أنظمة نقل محددة بوساطة حامل أو بوساطة مستقبلات. حتى الأدوية التي يمكن أن تدخل غالبًا ما يتم ضخها مرة أخرى إلى الدم بواسطة ناقلات التدفق الخارجي المعتمدة على ATP، والتي يُعد البروتين السكري P مثالها النموذجي، حيث يعمل كحارس بوابة يقلل من تعرض الدماغ. تشكل الخلايا المحيطة والأقدام الانتهائية للخلايا النجمية، جنبًا إلى جنب مع البطانة، وحدة وعائية عصبية تحفز وتحافظ على خصائص هذا الحاجز.
Clinical relevance
يفسر الحاجز الدموي الدماغي سبب عدم تحقيق العديد من الأدوية لتركيز علاجي في الدماغ أو تحقيق تركيز ضئيل، وسبب وجوب مراعاة اختراق الحاجز والتدفق الخارجي عند تطوير أدوية الجهاز العصبي المركزي. كمفهوم مرجعي، فإنه يوضح تفسير سبب عمل بعض العوامل مركزيًا وعدم عمل البعض الآخر؛ إنه وصفي وليس أساسًا لقرارات العلاج الفردية.
Evidence & guidelines
يعتمد فهم الحاجز على الأبحاث البيولوجية الخلوية والدوائية بدلاً من التجارب السريرية؛ وتُعد المراجعات التي تجمع بين بنية الحاجز والنقل والتدفق الخارجي هي القاعدة المرجعية المعيارية.
History
أشارت الملاحظات في أواخر القرن التاسع عشر وأوائل القرن العشرين إلى أن الأصباغ الوريدية صبغت معظم الأنسجة ولكنها لم تصبغ الدماغ، مما دل على وجود حاجز بين الدم والدماغ. حددت المجهر الإلكتروني لاحقًا الحاجز في الموصلات المحكمة لبطانة الشعيرات الدموية الدماغية، ومنذ التسعينيات، أدى اكتشاف أن البروتين السكري P وناقلات التدفق الخارجي ذات الصلة تستبعد الأدوية بنشاط إلى إعادة تشكيل فهم اختراق الأدوية للجهاز العصبي المركزي.
Debates
- ما مدى تأثير التدفق الخارجي مقابل النفاذية السلبية على اختراق الدماغ؟
- يعكس تعرض الدماغ كلاً من الانتشار السلبي عبر أغشية الخلايا البطانية والتدفق الخارجي النشط مرة أخرى إلى الدم؛ ولا يزال الوزن النسبي لهذه العوامل لدواء معين، وأفضل طريقة للتنبؤ بالاختراق الصافي، يمثل سؤالًا نشطًا في النمذجة.
Key figures
- N. Joan Abbott
- Alfred Schinkel
- David Begley
Related topics
Seminal works
- abbott-2006
- abbott-2010
- schinkel-1999
Frequently asked questions
- لماذا لا تستطيع معظم الأدوية عبور الحاجز الدموي الدماغي؟
- تغلق الموصلات المحكمة بطانة الشعيرات الدموية الدماغية بحيث يجب أن تمر الجزيئات عبر الخلايا بدلاً من بينها، وتقوم ناقلات التدفق الخارجي مثل البروتين السكري P بضخ العديد من الأدوية مرة أخرى إلى الدم، لذلك تميل الجزيئات الصغيرة المحبة للدهون وغير الركيزة فقط إلى الدخول بسهولة.
- ما هي الوحدة الوعائية العصبية؟
- إنها المجموعة الوظيفية من الخلايا البطانية للشعيرات الدموية الدماغية، والخلايا المحيطة، والأقدام الانتهائية للخلايا النجمية التي تعمل معًا على إنشاء والحفاظ على النفاذية الانتقائية للحاجز.