البنزوديازيبينات وتعديل مستقبلات GABA-A

البنزوديازيبينات هي أدوية مهدئة ومزيلة للقلق تعمل كمعدلات تفارغية إيجابية لمستقبلات GABA-A. ترتبط بموقع عند الواجهة بين الوحدات الفرعية ألفا وغاما، وفقط في وجود GABA، تزيد من تكرار فتح قناة الكلوريد، مما يضخم الإشارة المثبطة الرئيسية للدماغ وينتج تأثيرات مزيلة للقلق، مهدئة، منومة، مضادة للاختلاج، ومرخية للعضلات.

Definition

البنزوديازيبينات هي فئة من مثبطات الجهاز العصبي المركزي التي تعزز وظيفة مستقبلات GABA-A عن طريق الارتباط بموقع بنزوديازيبين تفارغي وزيادة تكرار فتح قناة الكلوريد التي يفتحها GABA، وبالتالي تعزيز النقل العصبي المثبط.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيفية تفاعل البنزوديازيبينات مع مستقبلات GABA-A، والطبيعة التفارغية (المزيد من التكرار) لعملها، ودور تركيب الوحدات الفرعية للمستقبل في تشكيل تأثيراتها السلوكية المميزة، والأسباب على مستوى المستقبل لملف السلامة والتحمل الخاص بها. إنه مرجع ميكانيكي ولا يقدم إرشادات للجرعات أو الوصفات الطبية.

Key concepts

• التعديل التفارغي الإيجابي
• موقع ارتباط البنزوديازيبين (واجهة ألفا-غاما)
• اعتماد التأثير على GABA (لا يوجد فتح مباشر للقناة)
• زيادة تكرار فتح قناة الكلوريد
• الانتقائية للنوع الفرعي للوحدة الفرعية ألفا
• الفلومازينيل كمضاد لموقع البنزوديازيبين
• سقف لتثبيط الجهاز العصبي المركزي مقارنة بالباربيتورات

Key theories

الوساطة الخاصة بالنوع الفرعي لعمل البنزوديازيبينات

تشير الأعمال الوراثية والصيدلانية إلى أن الأنواع الفرعية المميزة لمستقبلات GABA-A، المحددة بوحداتها الفرعية ألفا، تتوسط تأثيرات بنزوديازيبين قابلة للفصل - حيث يرتبط التخدير بالمستقبلات التي تحتوي على ألفا1 وإزالة القلق بالمستقبلات التي تحتوي على ألفا2/ألفا3 - وهو ما يدعم البحث عن الأدوية الانتقائية للأنواع الفرعية.

Mechanisms

مستقبل GABA-A هو قناة كلوريد خماسية الوحدات مرتبطة بالربيطة، تتكون عادةً من وحدتين فرعيتين ألفا، ووحدتين فرعيتين بيتا، ووحدة فرعية غاما واحدة. ترتبط البنزوديازيبينات عند واجهة الوحدة الفرعية ألفا-غاما وتعمل كمعدلات تفارغية إيجابية: فهي لا تفتح القناة بنفسها، ولكن عندما يرتبط GABA، فإنها تزيد من تكرار فتح القناة، مما يعزز تدفق الكلوريد وتثبيط الخلايا العصبية (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). نظرًا لأن التأثير يتطلب GABA داخلي المنشأ، فإن البنزوديازيبينات لها تأثير ذاتي التحديد ('سقف') على تثبيط الجهاز العصبي المركزي مما يساهم في هامشها العلاجي الواسع نسبيًا. يحدد تركيب الوحدة الفرعية التخصص الوظيفي: أظهرت الدراسات على الفئران المتحولة نقطيًا أن التأثير المهدئ يتوسطه بشكل كبير المستقبلات التي تحتوي على ألفا1، بينما تشمل التأثيرات المزيلة للقلق والتأثيرات ذات الصلة المستقبلات التي تحتوي على ألفا2/ألفا3 (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). يقوم مضاد موقع البنزوديازيبين فلومازينيل بعكس هذه التأثيرات.

Clinical relevance

البنزوديازيبينات هي عوامل مرجعية لفهم إزالة القلق والتهدئة GABAergic، ويشكل مفهوم الأنواع الفرعية الجهود المستمرة لفصل التأثيرات المرغوبة عن غير المرغوبة (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). كما يفسر اعتماد عملها على GABA، على المستوى الميكانيكي، ملف جرعاتها الزائدة المواتي نسبيًا مقارنة بالباربيتورات. يصف هذا المدخل الآلية وليس أساسًا لقرارات الوصف الفردية.

Evidence & guidelines

الإجماع الميكانيكي على أن البنزوديازيبينات هي معدلات تفارغية إيجابية لمستقبلات GABA-A راسخ جيدًا (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). يعتمد إسناد الأنواع الفرعية لتأثيرات سلوكية محددة بشكل كبير على دراسات الطفرات النقطية المعدلة وراثيًا (Rudolph et al., 1999) والمراجعات اللاحقة (Rudolph & Knoflach, 2011)؛ توصيات الوصف السريري خارج نطاق هذا الموضوع.

History

أطلق الكلورديازيبوكسيد (1960) والديازيبام (1963) عصر البنزوديازيبينات وسرعان ما حلت محل الباربيتورات لعلاج القلق والأرق بسبب هامش سلامتها الأوسع. أدى تحديد موقع ارتباط بنزوديازيبين محدد على مستقبل GABA-A في أواخر السبعينيات إلى أساس جزيئي لعملها، وعزت الدراسات المعدلة وراثيًا في عام 1999 تأثيرات مميزة لأنواع فرعية معينة من المستقبلات (Rudolph et al., 1999)، مما أعاد صياغة المجال حول اكتشاف الأدوية الانتقائية للأنواع الفرعية (Rudolph & Knoflach, 2011).

Debates

هل يمكن للمركبات الانتقائية للأنواع الفرعية فصل إزالة القلق عن التخدير والاعتماد؟

العمل الحيواني الذي يعزو التخدير إلى ألفا1 وإزالة القلق إلى مستقبلات ألفا2/ألفا3 حفز تطوير الأدوية الانتقائية للأنواع الفرعية، ولكن ترجمة ذلك إلى مزيلات قلق مفيدة سريريًا، غير مهدئة، وغير مسببة للاعتماد قد ثبت صعوبتها.

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

هل تفتح البنزوديازيبينات قناة الكلوريد GABA-A مباشرة؟

لا. إنها معدلات تفارغية إيجابية: تتطلب وجود GABA وتزيد من تكرار فتح القناة، بدلاً من فتح القناة بنفسها. يمنحها هذا الاعتماد على GABA تأثير سقف على تثبيط الجهاز العصبي المركزي.

لماذا تنتج البنزوديازيبينات أو الجرعات المختلفة التخدير مقابل تخفيف القلق؟

تتوسط مستقبلات GABA-A ذات الوحدات الفرعية ألفا المختلفة تأثيرات مختلفة. تربط الدراسات التخدير بشكل رئيسي بالمستقبلات التي تحتوي على ألفا1 وإزالة القلق بالمستقبلات التي تحتوي على ألفا2/ألفا3، وهو الأساس المنطقي لتطوير مركبات انتقائية للأنواع الفرعية.