تخليق هرمونات قشر الكظر ووظيفة المناطق
تحول قشرة الغدة الكظرية الكوليسترول إلى هرمونات ستيرويدية من خلال سلسلة منظمة من التفاعلات الإنزيمية. تعبر مناطقها النسيجية الثلاث عن مجموعات مختلفة من الإنزيمات الستيرويدية، لذا تنتج كل منطقة فئة مميزة من الهرمونات: القشرانيات المعدنية في المنطقة الخارجية، والقشرانيات السكرية في المنطقة الوسطى، والأندروجينات في المنطقة الداخلية.
Definition
تخليق هرمونات قشر الكظر هو التحويل الإنزيمي للكوليسترول إلى قشرانيات معدنية وقشرانيات سكرية وأندروجينات كظرية بواسطة القشرة، حيث تنتج كل منطقة من مناطقها الثلاث (المنطقة الكبيبية، المنطقة الحزمية، المنطقة الشبكية) فئة ستيرويدية مميزة وفقًا للإنزيمات التي تعبر عنها.
Scope
يغطي هذا الموضوع الكيمياء الحيوية لتخليق الستيرويدات القشرية ومبدأ التجزئة الوظيفية. يتناول ركيزة الكوليسترول، وخطوة شق السلسلة الجانبية المحددة للسرعة، وإنزيمات السيتوكروم P450 وهيدروكسي ستيرويد ديهيدروجيناز، وكيف يوجه التعبير الإنزيمي الخاص بالمنطقة المسار نحو الألدوستيرون أو الكورتيزول أو DHEA. يتم تناول تنظيم القشرانيات السكرية والقشرانيات المعدنية والنخاع في مواضيع شقيقة.
Core questions
- كيف يدخل الكوليسترول مسار تخليق الستيرويدات، وما الذي يجعل شق السلسلة الجانبية الخطوة المحددة للسرعة؟
- ما هي الإنزيمات التي يتم التعبير عنها في كل منطقة قشرية، وكيف يحدد ذلك الهرمون المنتج؟
- لماذا تنتج المنطقة الكبيبية الألدوستيرون بدلاً من الكورتيزول على الرغم من مشاركتها في معظم المسار؟
Key concepts
- الكوليسترول كسلائف للستيرويدات
- بروتين StAR واستيراد الكوليسترول
- CYP11A1 (شق السلسلة الجانبية للكوليسترول)
- التجزئة الوظيفية
- المنطقة الكبيبية، الحزمية، الشبكية
- CYP11B1 (11-بيتا-هيدروكسيلاز) مقابل CYP11B2 (الألدوستيرون سينثاز)
- CYP17A1 وفرع الكورتيزول/الأندروجين
- البريغنينولون ومركبات البروجستيرون الوسيطة
Mechanisms
يبدأ تخليق الستيرويدات بالاستيراد المنظم للكوليسترول إلى الميتوكوندريا، والذي تسهله بروتين StAR (المنظم الحاد لتخليق الستيرويدات)؛ وهناك يحول إنزيم شق السلسلة الجانبية CYP11A1 الكوليسترول إلى بريغنينولون، وهي الخطوة الملتزمة والمحددة للسرعة المشتركة بين جميع مناطق القشرة. من البريغنينولون، يعتمد المسار المتخذ على الإنزيمات التي تعبر عنها المنطقة. تفتقر المنطقة الكبيبية إلى CYP17A1 وتعبر بشكل فريد عن إنزيم الألدوستيرون سينثاز (CYP11B2)، مما يوجه الستيرويدات نحو الألدوستيرون. تعبر المنطقة الحزمية عن CYP17A1 بنشاط 17-ألفا-هيدروكسيلاز وCYP11B1، منتجة الكورتيزول. تعبر المنطقة الشبكية عن CYP17A1 بنشاط قوي لـ 17,20-لياز، مما يفضل الأندروجينات DHEA و DHEA-sulfate. هذا التوزيع الإنزيمي الخاص بالمنطقة هو الأساس الجزيئي للتجزئة الوظيفية.
Clinical relevance
تؤدي العيوب في إنزيمات تخليق الستيرويدات المحددة إلى أنماط مميزة من زيادة ونقص الهرمونات، وتعد تضخم الغدة الكظرية الخلقي المثال الكلاسيكي، حيث يؤدي الانسداد في خطوة واحدة إلى تحويل السلائف وتغيير إنتاج القشرانيات السكرية والقشرانيات المعدنية والأندروجينات. يساعد فهم المسار في تفسير سبب ظهور هذه الأنماط. يصف هذا المدخل الكيمياء الحيوية الطبيعية والمضطربة كمرجع وليس أساسًا لتشخيص أو إدارة أي فرد.
Evidence & guidelines
المسار وإنزيماته راسخة وموحدة في مراجعات شاملة (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) وكتب علم الغدد الصماء وعلم وظائف الأعضاء القياسية. هناك توافق واسع على الخطوات الإنزيمية والتجزئة؛ يقدم هذا الموضوع فسيولوجيا مستقرة بدلاً من النتائج المتنازع عليها.
History
تم عزل الستيرويدات القشرية وتحديد هياكلها في ثلاثينيات وأربعينيات القرن الماضي، وهو عمل تقاسم فيه كيندال ورايشتاين وهينش جائزة نوبل. تم توضيح الإنزيمات خلال أواخر القرن العشرين مع تنقية واستنساخ إنزيمات السيتوكروم P450 الفردية، وشرح اكتشاف بروتين StAR في التسعينيات الاستيراد المنظم والمحدد للسرعة للكوليسترول الذي يبدأ المسار.
Key figures
- Walter Miller
- Richard Auchus
- Edward Kendall
- Tadeusz Reichstein
Related topics
Seminal works
- miller-2011
- payne-2004
Frequently asked questions
- ما هي الخطوة المحددة للسرعة في تخليق الستيرويدات الكظرية؟
- توصيل الكوليسترول إلى الميتوكوندريا، بوساطة بروتين StAR، يليه تحويله إلى بريغنينولون بواسطة إنزيم شق السلسلة الجانبية CYP11A1. هذه هي الخطوة الملتزمة المشتركة بين جميع المناطق القشرية الثلاث.
- لماذا تنتج المنطقة الكبيبية الألدوستيرون فقط؟
- لأن المنطقة الكبيبية تعبر بشكل فريد عن إنزيم الألدوستيرون سينثاز (CYP11B2) وتفتقر إلى CYP17A1؛ ويمنع غياب 17-ألفا-هيدروكسيلاز تخليق الكورتيزول ويوجه المسار نحو الألدوستيرون.