RNA XIST và các cơ chế bất hoạt nhiễm sắc thể X

Sự bất hoạt nhiễm sắc thể X không hoạt động được điều phối bởi XIST, một RNA dài không mã hóa được phiên mã từ trung tâm bất hoạt X. XIST chỉ được biểu hiện từ nhiễm sắc thể X không hoạt động trong tương lai, lan truyền dọc theo nhiễm sắc thể đó theo kiểu cis, và tuyển mộ bộ máy chromatin biến đổi nó thành dị nhiễm sắc thể bị ức chế phiên mã. Chủ đề này bao gồm chuỗi phân tử thiết lập và duy trì sự bất hoạt X.

Definition

RNA XIST là một RNA dài không mã hóa được biểu hiện từ trung tâm bất hoạt X của nhiễm sắc thể X không hoạt động, bao phủ nhiễm sắc thể đó theo kiểu cis và kích hoạt các thay đổi chromatin chịu trách nhiệm cho sự bất hoạt X.

Scope

Chủ đề này bao gồm trung tâm bất hoạt X và bản phiên mã XIST, sự bao phủ nhiễm sắc thể giới hạn cis, sự tuyển mộ các biến đổi histone ức chế và methyl hóa DNA, vai trò của các bản phiên mã đối mã và điều hòa, và sự phân biệt giữa các pha khởi đầu và duy trì. Đây là một tài liệu mang tính cơ chế, cấp độ tham khảo và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• XIST là gì và tại sao nó chỉ được biểu hiện từ nhiễm sắc thể X không hoạt động?
• XIST lan truyền dọc theo và bất hoạt nhiễm sắc thể mà nó được phiên mã như thế nào?
• Những biến đổi chromatin nào biến đổi nhiễm sắc thể X thành dị nhiễm sắc thể ổn định?
• Sự khởi đầu và duy trì sự bất hoạt được phân biệt như thế nào?

Key concepts

• Trung tâm bất hoạt X (Xic)
• RNA không mã hóa dài XIST
• Bao phủ nhiễm sắc thể giới hạn cis
• Các phức hợp ức chế Polycomb và methyl hóa H3K27
• Giảm acetyl hóa histone và các thay đổi H4
• Methyl hóa DNA của các đảo CpG
• Khởi đầu so với duy trì sự bất hoạt

Key theories

Mô hình bất hoạt RNA không mã hóa tác động cis

Sự bất hoạt X được khởi đầu bởi RNA XIST chỉ tác động lên nhiễm sắc thể tạo ra nó, bao phủ nó và tạo nhân chromatin ức chế để sự bất hoạt lan truyền từ trung tâm bất hoạt X trên khắp nhiễm sắc thể.

Mechanisms

Sự bất hoạt được kiểm soát từ trung tâm bất hoạt X, nơi gen XIST được biểu hiện độc quyền từ nhiễm sắc thể X không hoạt động. Bản phiên mã XIST, một RNA không mã hóa lớn được giữ lại trong nhân, lan truyền theo kiểu cis để bao phủ nhiễm sắc thể mà nó được tạo ra. Sự bao phủ này tuyển mộ các phức hợp sửa đổi chromatin, bao gồm các phức hợp Polycomb lắng đọng các dấu hiệu histone ức chế như trimethyl hóa histone H3 tại lysine 27, cùng với sự giảm acetyl hóa histone và, tại các vùng khởi động gen, methyl hóa DNA. Các dấu hiệu kết hợp này thiết lập dị nhiễm sắc thể im lặng về mặt phiên mã trong một cửa sổ khởi đầu sớm trong quá trình phát triển, sau đó trạng thái không hoạt động được khóa lại và duy trì phần lớn độc lập với sự biểu hiện XIST liên tục và được truyền lại một cách trung thực qua quá trình phân chia tế bào. Các thí nghiệm xóa bỏ mục tiêu cho thấy XIST là cần thiết theo kiểu cis để một nhiễm sắc thể bị bất hoạt.

Clinical relevance

Việc hiểu rõ con đường bất hoạt do XIST điều khiển làm sáng tỏ cách một nhiễm sắc thể hoàn chỉnh có thể bị bất hoạt biểu sinh và tại sao các gen thoát khỏi bộ máy này vẫn được biểu hiện hai alen. Chủ đề này củng cố việc giải thích các hiệu ứng liều lượng liên kết X và nghiên cứu về việc tái hoạt hóa các gen bị bất hoạt; nó mang tính mô tả và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Trung tâm bất hoạt X được lập bản đồ đến một vùng của nhiễm sắc thể X mà việc xóa bỏ nó ngăn cản sự bất hoạt, và vào năm 1991 Brown và các đồng nghiệp đã xác định XIST là một gen chỉ được biểu hiện từ nhiễm sắc thể X không hoạt động. Năm sau, bản phiên mã XIST ở người được mô tả là một RNA không mã hóa lớn, được bảo tồn, định vị trong nhân. Năm 1996, việc xóa bỏ Xist có mục tiêu ở chuột đã chứng minh rằng bản phiên mã này là cần thiết theo kiểu cis cho sự bất hoạt, củng cố mô hình RNA không mã hóa mà công trình sau này đã mở rộng với các cơ chế chromatin và kiến trúc nhiễm sắc thể chi tiết.

Key figures

• Carolyn J. Brown
• Huntington F. Willard
• Neil Brockdorff
• Sohaila Rastan
• Edith Heard

Seminal works

• brown-1991
• brown-1992
• penny-1996

Frequently asked questions

XIST là loại phân tử nào?

XIST là một RNA dài không mã hóa: nó được phiên mã nhưng không được dịch mã thành protein, và nó hoạt động như một RNA bao phủ vật lý nhiễm sắc thể X không hoạt động và tuyển mộ các yếu tố bất hoạt.

XIST có cần thiết để giữ cho nhiễm sắc thể X im lặng vĩnh viễn không?

XIST rất cần thiết để khởi đầu sự bất hoạt, nhưng một khi trạng thái không hoạt động được thiết lập, nó được duy trì phần lớn bởi các dấu hiệu chromatin ổn định và methyl hóa DNA, do đó việc duy trì trở nên ít phụ thuộc vào sự biểu hiện XIST liên tục.