Các Yếu tố Phiên mã và Điều hòa Tác động Xuyên

Các yếu tố phiên mã là những protein liên kết với các trình tự DNA đặc hiệu và kiểm soát tốc độ phiên mã, hoạt động theo cơ chế xuyên (trans) vì chúng là các sản phẩm khuếch tán có thể điều hòa bất kỳ gen mục tiêu nào mang vị trí liên kết của chúng. Chúng là những yếu tố quyết định chính của biểu hiện gen, tích hợp các tín hiệu tế bào vào quá trình kích hoạt hoặc ức chế các chương trình gen.

Definition

Các yếu tố phiên mã là các protein liên kết với các trình tự DNA đặc hiệu và qua đó kiểm soát sự chuyển giao (phiên mã) thông tin di truyền từ DNA sang RNA, hoạt động như các yếu tố điều hòa tác động xuyên (trans-acting regulators) kích hoạt hoặc ức chế các gen mục tiêu của chúng.

Scope

Chủ đề này bao gồm các yếu tố phiên mã liên kết DNA đặc hiệu trình tự, các miền liên kết DNA và kích hoạt/ức chế của chúng, cách chúng được tổ chức thành các họ cấu trúc, và cách chúng tuyển mộ hoặc ngăn chặn bộ máy cơ bản và các đồng yếu tố. Nó phân biệt các protein tác động xuyên này với các yếu tố DNA tác động cis mà chúng đọc, và với các yếu tố chung của bộ máy cơ bản. Cách trình bày mang tính tham khảo-giáo dục.

Core questions

• Các yếu tố phiên mã nhận diện các trình tự DNA mục tiêu đặc hiệu của chúng như thế nào?
• Một yếu tố liên kết làm tăng hoặc giảm phiên mã của gen mục tiêu của nó như thế nào?
• Các yếu tố phiên mã được tổ chức thành các họ như thế nào, và một bộ gen mã hóa bao nhiêu yếu tố?

Key concepts

• Miền liên kết DNA đặc hiệu trình tự
• Các miền kích hoạt và ức chế
• Các họ cấu trúc liên kết DNA (ví dụ: ngón kẽm, homeodomain, xoắn-vòng-xoắn cơ bản, khóa leucine)
• Các chất hoạt hóa và chất ức chế
• Các đồng hoạt hóa và đồng ức chế
• Kiểm soát tổ hợp
• Lập bản đồ vị trí liên kết bằng ChIP-seq

Key theories

Mô hình Operon và các protein điều hòa

Jacob và Monod đã đề xuất rằng các protein điều hòa khuếch tán tác động lên các trình tự operator đặc hiệu để bật hoặc tắt phiên mã gen, giới thiệu khái niệm điều hòa tác động xuyên làm nền tảng cho sinh học yếu tố phiên mã.

Mechanisms

Một yếu tố phiên mã sử dụng một miền liên kết DNA để nhận diện một trình tự đặc hiệu ngắn và một miền hiệu ứng riêng biệt để tác động lên quá trình phiên mã. Các chất hoạt hóa tuyển mộ các đồng hoạt hóa và bộ máy cơ bản, đồng thời có thể giúp mở chromatin, trong khi các chất ức chế ngăn chặn sự tuyển mộ, tuyển mộ các đồng ức chế hoặc làm cô đặc chromatin. Vì nhiều yếu tố liên kết các vị trí chồng chéo và hoạt động cùng nhau, biểu hiện gen được thiết lập một cách tổ hợp bởi tập hợp các yếu tố cụ thể hiện có. Các bản đồ liên kết trên toàn bộ gen được thu thập bằng phương pháp miễn dịch kết tủa chromatin kết hợp giải trình tự đã lập danh mục các vị trí liên kết của các yếu tố, và việc biên tập các protein liên kết DNA đã xác định bổ sung các yếu tố phiên mã ở người và các họ của chúng.

Clinical relevance

Các yếu tố phiên mã là trung tâm của sự phát triển và cân bằng nội môi, và sự rối loạn điều hòa hoặc đột biến của chúng góp phần gây ra ung thư và các rối loạn phát triển; chúng là một nhóm mục tiêu thuốc được nghiên cứu rộng rãi, mặc dù trong lịch sử là khó khăn. Mục này mô tả sinh học của chúng ở cấp độ tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

History

Ý tưởng về các protein điều hòa khuếch tán tác động lên các vị trí DNA đặc hiệu xuất phát từ mô hình operon năm 1961. Các công trình cấu trúc sau này đã xác định các họ liên kết DNA chính, và trong kỷ nguyên gen, các cuộc điều tra hệ thống (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) đã lập danh mục kho yếu tố phiên mã ở người trong khi các phương pháp dựa trên ChIP đã lập bản đồ liên kết của chúng trên toàn bộ gen.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

Tại sao các yếu tố phiên mã được gọi là tác động xuyên (trans-acting)?

Chúng là các protein khuếch tán được mã hóa ở nơi khác trong bộ gen có thể tác động lên bất kỳ gen mục tiêu nào mang trình tự liên kết của chúng, trái ngược với các yếu tố DNA tác động cis, chỉ điều hòa các gen trên cùng một phân tử.

Các yếu tố phiên mã tìm thấy các vị trí đặc hiệu của chúng trong một bộ gen lớn như thế nào?

Mỗi yếu tố có một miền liên kết DNA nhận diện một motif trình tự ngắn, và tính đặc hiệu được làm sắc nét bởi sự liên kết tổ hợp với các yếu tố đối tác và bởi khả năng tiếp cận của DNA trong chromatin.