Giải phẫu gen: Exon, Intron và các biến thể cắt nối

Các gen của sinh vật nhân chuẩn bị phân tách: các chỉ dẫn mã hóa protein của chúng (exon) bị gián đoạn bởi các đoạn không mã hóa (intron) được phiên mã nhưng sau đó được loại bỏ trước khi thông điệp được sử dụng. Bằng cách chọn exon nào sẽ giữ lại, một gen duy nhất có thể tạo ra một số mRNA và protein riêng biệt thông qua cắt nối thay thế, làm cho giải phẫu exon-intron trở thành một nguồn phức tạp sinh học chính.

Definition

Exon là các đoạn của gen được giữ lại trong RNA trưởng thành, intron là các đoạn xen kẽ được loại bỏ trong quá trình xử lý RNA, và các biến thể cắt nối (isoform) là các bản phiên mã trưởng thành riêng biệt được tạo ra khi các exon của một gen được nối với nhau theo các sự kết hợp khác nhau.

Scope

Chủ đề này bao gồm kiến trúc exon-intron của gen, quá trình cắt nối loại bỏ intron và nối các exon, và cắt nối thay thế như một cơ chế tạo ra nhiều biến thể phiên mã từ một gen. Nó coi giải phẫu gen là tài liệu tham khảo và giáo dục; các cơ chế bệnh lý cắt nối được mô tả theo các thuật ngữ chung hơn là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì phân biệt một exon với một intron?
• Cắt nối loại bỏ intron và nối các exon một cách chính xác như thế nào?
• Cắt nối thay thế tạo ra nhiều protein từ một gen như thế nào?
• Tại sao việc phá vỡ một vị trí cắt nối lại làm thay đổi chức năng gen?

Key concepts

• Exon
• Intron
• Gen phân tách (bị gián đoạn)
• Cắt nối tiền-mRNA và thể cắt nối
• Vị trí cho và nhận cắt nối
• Cắt nối thay thế
• Dạng phiên mã
• Exon cấu thành so với exon thay thế

Mechanisms

Sau khi phiên mã, thể cắt nối nhận diện các trình tự tại ranh giới intron — vị trí cho cắt nối (5') và vị trí nhận cắt nối (3') — và cắt bỏ từng intron, nối các exon liền kề thành một RNA trưởng thành liên tục. Bởi vì việc bao gồm exon được điều hòa, một gen có thể lắp ráp các sự kết hợp khác nhau của các exon của nó trong các tế bào hoặc điều kiện khác nhau, tạo ra các biến thể cắt nối thay thế từ một locus; điều này mở rộng đáng kể khả năng mã hóa protein của bộ gen. Mô hình cắt nối thay thế tự nó có thể thay đổi theo tiến hóa và đặc hiệu mô, góp phần tạo ra sự khác biệt giữa các loại tế bào và loài.

Clinical relevance

Các biến thể nằm trong các vị trí cắt nối hoặc tạo ra hoặc phá hủy các tín hiệu cắt nối có thể thay đổi các exon được bao gồm và do đó làm thay đổi hoặc loại bỏ sản phẩm của gen, đó là lý do tại sao các biến thể ảnh hưởng đến cắt nối là một loại quan trọng trong việc giải thích biến thể. Chủ đề này mô tả cơ sở cấu trúc của các hiệu ứng đó để tham khảo và giáo dục và không cung cấp hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

Epidemiology

Cắt nối thay thế phổ biến: phần lớn các gen đa exon của con người tạo ra nhiều hơn một biến thể cắt nối, và tỷ lệ hiện mắc và mô hình cắt nối khác nhau đáng kể giữa các mô và giữa các loài động vật có xương sống, làm cho nó trở thành một đặc điểm gần như phổ biến của biểu hiện gen nhân chuẩn hơn là một ngoại lệ.

Evidence & guidelines

Mô hình gen phân tách dựa trên bằng chứng trực tiếp rằng các trình tự mRNA không liên tục với các gen của chúng, và phạm vi của cắt nối thay thế đã được định lượng bằng các nghiên cứu toàn bộ bản phiên mã cho thấy cả tỷ lệ hiện mắc và sự phân kỳ tiến hóa của nó giữa các loài.

History

Năm 1977, hai nhóm độc lập đã chỉ ra rằng mRNA của adenovirus được cắt nối từ các đoạn tách biệt trên bộ gen, tiết lộ rằng các gen có thể bị gián đoạn bởi các intron; điều này đã lật đổ giả định về tính thẳng hàng và dẫn đến khái niệm gen phân tách. Công việc tiếp theo đã thiết lập cắt nối như một quá trình được điều hòa và cắt nối thay thế như một yếu tố tạo ra sự đa dạng của proteome rộng rãi.

Key figures

• Phillip Sharp
• Richard Roberts
• Susan Berget
• Benjamin Blencowe

Seminal works

• berget-1977
• nilsen-graveley-2010
• barbosa-morais-2012

Frequently asked questions

Intron có phải chỉ là phần đệm vô dụng không?

Không. Intron được loại bỏ khỏi thông điệp trưởng thành, nhưng chúng mang các tín hiệu cắt nối, có thể chứa các yếu tố điều hòa và RNA không mã hóa, và sự hiện diện của chúng cho phép cắt nối thay thế, vì vậy chúng là những phần quan trọng về mặt chức năng của giải phẫu gen.

Làm thế nào một gen có thể tạo ra nhiều protein?

Thông qua cắt nối thay thế: bằng cách bao gồm hoặc bỏ qua các exon cụ thể, tế bào lắp ráp các mRNA trưởng thành khác nhau từ cùng một gen, mỗi mRNA có thể được dịch mã thành một dạng protein riêng biệt.