Cắt nối RNA và Cắt nối thay thế

Cắt nối là quá trình loại bỏ các intron khỏi pre-mRNA và nối các exon còn lại thành một trình tự mã hóa liên tục. Khi cùng một pre-mRNA có thể được cắt nối theo nhiều cách khác nhau—cắt nối thay thế—một gen duy nhất có thể tạo ra nhiều mRNA và protein riêng biệt, mở rộng đáng kể khả năng mã hóa của bộ gen và cung cấp một lớp điều hòa gen quan trọng.

Definition

Cắt nối RNA là quá trình loại bỏ các intron và nối các exon trong pre-mRNA để tạo thành một trình tự mã hóa trưởng thành; cắt nối thay thế là việc sử dụng có điều hòa các vị trí cắt nối khác nhau để một gen tạo ra nhiều dạng mRNA và protein (isoform).

Scope

Chủ đề này bao gồm hóa học và bộ máy cắt nối pre-mRNA bởi spliceosome, các mô hình và quy định của cắt nối thay thế, sự đóng góp của nó vào sự đa dạng của proteome, và các intron tự cắt nối như những tiền lệ xúc tác. Nó coi cắt nối là một chủ đề điều hòa và cấu trúc trong sinh học phân tử và mang tính giáo dục tham khảo, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Spliceosome nhận diện ranh giới exon-intron và xúc tác loại bỏ intron như thế nào?
• Cắt nối thay thế cho phép một gen mã hóa nhiều protein như thế nào?
• Những tín hiệu và protein điều hòa nào kiểm soát việc sử dụng các vị trí cắt nối?
• Lỗi cắt nối và rối loạn điều hòa đóng góp vào bệnh tật như thế nào?

Key concepts

• Intron và exon
• Spliceosome (ribonucleoprotein nhân nhỏ)
• Vị trí cắt nối 5' và 3' và điểm phân nhánh
• Bỏ qua exon và lựa chọn vị trí cắt nối thay thế
• Protein điều hòa cắt nối (ví dụ: họ SR và hnRNP)
• Đa dạng dạng (isoform) và mở rộng proteome
• Intron tự cắt nối

Key theories

RNA xúc tác trong cắt nối

Việc phát hiện ra rằng một intron nhóm I có thể tự cắt bỏ mà không cần protein đã chứng minh rằng RNA có thể xúc tác hóa học chuyển phosphoryl của quá trình cắt nối, báo trước lõi xúc tác tập trung vào RNA của spliceosome.

Mechanisms

Hầu hết quá trình cắt nối pre-mRNA được thực hiện bởi spliceosome, một phức hợp lớn, năng động gồm các ribonucleoprotein nhân nhỏ và protein, lắp ráp trên mỗi intron, nhận diện vị trí cắt nối 5', điểm phân nhánh và vị trí cắt nối 3', và xúc tác hai phản ứng chuyển este để cắt bỏ intron dưới dạng lariat và nối các exon liền kề. Việc chọn vị trí nào không cố định: các protein điều hòa liên kết với các trình tự tăng cường và ức chế làm cho bộ máy ưu tiên bao gồm hoặc bỏ qua các exon cụ thể, tạo ra các dạng thay thế theo cách đặc trưng cho loại tế bào và giai đoạn phát triển. Trong các bộ gen của động vật có xương sống, cắt nối thay thế phổ biến và là một nguồn chính tạo ra sự đa dạng của transcriptome và proteome. Hóa học của quá trình cắt nối có một tiền lệ RNA xúc tác trong các intron tự cắt nối, chúng tự loại bỏ mà không cần spliceosome.

Clinical relevance

Các đột biến làm gián đoạn các vị trí cắt nối hoặc các yếu tố điều hòa cắt nối gây ra hoặc làm thay đổi nhiều bệnh di truyền và ung thư, và các phân tử điều hòa cắt nối đã trở thành một chiến lược điều trị. Mục này trình bày sinh học đó như một kiến thức nền tảng giáo dục và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Việc phát hiện vào cuối những năm 1970 rằng các gen được chia thành exon và intron đã ngụ ý một cơ chế để loại bỏ các intron, và spliceosome sau đó được mô tả là bộ máy chịu trách nhiệm. Việc nhận ra rằng cắt nối có thể xảy ra theo các mô hình thay thế đã biến nó từ một bước trưởng thành đơn thuần thành một cơ chế điều hòa trung tâm, và các nghiên cứu trên toàn bộ bộ gen sau đó đã chỉ ra mức độ mà các transcriptome của động vật có xương sống khai thác nó. Phát hiện trước đó về các intron tự cắt nối đã cho thấy rằng hóa học cơ bản có thể được xúc tác bởi RNA.

Key figures

• Phillip Sharp
• Richard Roberts
• Thomas Cech
• Adrian Krainer
• Benjamin Blencowe

Seminal works

• kruger-1982
• nilsen-2010
• barbosa-morais-2012

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa cắt nối và cắt nối thay thế là gì?

Cắt nối loại bỏ các intron và nối các exon để tạo thành một mRNA trưởng thành; cắt nối thay thế là khi cùng một pre-mRNA được cắt nối theo nhiều cách khác nhau, do đó một gen có thể tạo ra một số dạng mRNA và protein khác nhau.

Bộ máy nào thực hiện hầu hết quá trình cắt nối pre-mRNA?

Spliceosome, một phức hợp lớn gồm các ribonucleoprotein nhân nhỏ và các protein liên quan, nhận diện các vị trí cắt nối và xúc tác loại bỏ intron.