Xác định ngày hết hạn và dự đoán thời hạn sử dụng

Xác định ngày hết hạn là việc ấn định ngày mà một loại thuốc, được bảo quản theo đúng nhãn, dự kiến sẽ vẫn nằm trong các thông số kỹ thuật đã được phê duyệt. Ngày hết hạn ghi trên nhãn xuất phát từ việc dự đoán thời hạn sử dụng: phân tích cách các thuộc tính chỉ thị độ ổn định như định lượng thay đổi theo thời gian và ước tính khoảng thời gian trước khi chúng vượt quá giới hạn chấp nhận, có tính đến sự biến thiên của dữ liệu.

Definition

Thời gian xác định ngày hết hạn (thời hạn sử dụng) là khoảng thời gian mà một sản phẩm thuốc, được bảo quản trong điều kiện ghi trên nhãn, dự kiến sẽ vẫn nằm trong các thông số kỹ thuật đã được phê duyệt; xác định ngày hết hạn là việc ấn định ngày hết hạn kết quả cho sản phẩm.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách thời hạn sử dụng (thời gian xác định ngày hết hạn) được ước tính từ dữ liệu độ ổn định, các quy ước thống kê để điều chỉnh sự suy giảm theo thời gian và giới hạn ước tính, ngoại suy dữ liệu dài hạn và dữ liệu tăng tốc, và cách ngày hết hạn và tuyên bố bảo quản kết quả được ghi nhãn. Nó được coi là phương pháp luận về độ ổn định và khoa học quản lý, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Thời hạn sử dụng được ước tính như thế nào từ những thay đổi được đo lường trong các thuộc tính chỉ thị độ ổn định theo thời gian?
• Các phương pháp thống kê giới hạn ước tính như thế nào để tính đến sự biến thiên của dữ liệu và sự khác biệt giữa các lô?
• Khi nào và đến mức độ nào dữ liệu dài hạn hoặc dữ liệu tăng tốc có thể được ngoại suy để đặt ngày hết hạn?

Key concepts

• Thời gian xác định ngày hết hạn (thời hạn sử dụng)
• Các thuộc tính chỉ thị độ ổn định và giới hạn chấp nhận
• Hồi quy sự suy giảm theo thời gian
• Ước tính giới hạn tin cậy (trường hợp xấu nhất)
• Khả năng gộp các lô
• Ngoại suy vượt ra ngoài dữ liệu quan sát
• Tuyên bố bảo quản và ghi nhãn

Mechanisms

Thời hạn sử dụng được ước tính bằng cách theo dõi các thuộc tính chỉ thị độ ổn định (thường là định lượng, cộng với các sản phẩm phân hủy và các phép đo vật lý liên quan) theo thời gian bảo quản và xác định khi nào chúng sẽ đạt đến giới hạn chấp nhận. Về mặt thống kê, xu hướng theo thời gian được điều chỉnh bằng hồi quy, và thời hạn sử dụng được lấy từ một giới hạn tin cậy chứ không phải ước tính điểm, để sự biến thiên giữa các lô và phân tích được tính đến theo hướng thận trọng; nơi các lô có hành vi tương tự, dữ liệu của chúng có thể được gộp lại. Dữ liệu dài hạn có thể được ngoại suy, trong giới hạn, và được hỗ trợ bởi dữ liệu tăng tốc, sử dụng các mô hình động học như mối quan hệ Arrhenius để biện minh cho dự đoán. Kết quả là ngày hết hạn được ghi nhãn và tuyên bố bảo quản đi kèm.

Clinical relevance

Ngày hết hạn và hướng dẫn bảo quản trên thuốc là kết quả thực tế của phân tích này, cho người dùng biết khoảng thời gian và điều kiện mà sản phẩm dự kiến sẽ vẫn nằm trong thông số kỹ thuật. Chủ đề này giải thích cách các tuyên bố đó được đưa ra và không phải là cơ sở cho các quyết định cá nhân về việc có nên sử dụng một loại thuốc cụ thể sau ngày ghi trên nhãn hay không.

Evidence & guidelines

Ước tính và ngoại suy thời hạn sử dụng tuân theo ICH Q1E (đánh giá dữ liệu độ ổn định), trong đó đưa ra các quy ước hồi quy và giới hạn tin cậy cũng như các điều kiện mà việc ngoại suy vượt ra ngoài dữ liệu quan sát được chấp nhận, hoạt động cùng với các yêu cầu của giao thức Q1A. Các mô hình động học và thống kê dự đoán mở rộng, nhưng không thay thế, các phương pháp tiếp cận dài hạn xác nhận này.

History

Ước tính thời hạn sử dụng chính thức đã trưởng thành cùng với việc hài hòa hóa thử nghiệm độ ổn định: khi dự đoán động học từ dữ liệu tăng tốc được thiết lập, hướng dẫn ICH Q1E đã tiêu chuẩn hóa cách dữ liệu dài hạn được hồi quy, giới hạn bởi các giới hạn tin cậy và ngoại suy để ấn định ngày hết hạn. Sự phát triển liên tục của các mô hình động học-thống kê một và hai giai đoạn đã tinh chỉnh cách định lượng sự không chắc chắn trong thời hạn sử dụng dự đoán.

Debates

Thời hạn sử dụng có thể được ngoại suy bao xa vượt ra ngoài dữ liệu quan sát?

Ngoại suy ngày hết hạn vượt ra ngoài khoảng thời gian thực tế được nghiên cứu giúp tiết kiệm thời gian nhưng có nguy cơ ước tính sai hành vi dài hạn nếu sự suy giảm không tuyến tính hoặc phụ thuộc vào cơ chế; mức độ ngoại suy được biện minh, và trên cơ sở thống kê nào, vẫn là một câu hỏi phương pháp luận.

Key figures

• Kenneth C. Waterman
• Sumie Yoshioka
• Valentino J. Stella

Seminal works

• waterman-2009
• fan-2014
• munden-2017

Frequently asked questions

Ngày hết hạn của thuốc được xác định như thế nào?

Nó được suy ra từ dữ liệu độ ổn định: các thuộc tính chỉ thị độ ổn định được theo dõi theo thời gian, một xu hướng được điều chỉnh và giới hạn bởi một giới hạn tin cậy để tính đến sự biến thiên, và khoảng thời gian trước khi sản phẩm đạt đến giới hạn chấp nhận được coi là thời hạn sử dụng, sau đó được ghi nhãn là ngày hết hạn kèm theo tuyên bố bảo quản.

Ngày hết hạn có nghĩa là thuốc không an toàn vào ngày hôm sau không?

Ngày hết hạn đánh dấu kết thúc khoảng thời gian mà sản phẩm được đảm bảo vẫn nằm trong các thông số kỹ thuật đã được phê duyệt trong điều kiện bảo quản ghi trên nhãn; đó là giới hạn đảm bảo chất lượng được suy ra từ dữ liệu độ ổn định chứ không phải là một tuyên bố về một kết quả cụ thể vào bất kỳ ngày nào, và mục này không đưa ra lời khuyên về việc sử dụng thuốc sau ngày ghi trên nhãn.