Інгібітори топоізомерази та агенти, що впливають на мікротрубочки
Ця галузь об'єднує дві групи цитотоксичних протипухлинних препаратів, які діють на механізми поділу клітин: інгібітори топоізомерази, що впливають на ферменти, які керують топологією ДНК під час реплікації та транскрипції, та агенти, що впливають на мікротрубочки (переважно рослинні алкалоїди, такі як вінка-алкалоїди та таксани), які порушують динамічну полімеризацію мітотичного веретена. Обидві групи знищують швидкодільні клітини, саботуючи важливий процес, пов'язаний із клітинним циклом.
Definition
Інгібітори топоізомерази та агенти, що впливають на мікротрубочки, є класами протипухлинних препаратів, які відповідно блокують ферменти ДНК-топоізомерази (захоплюючи або інгібуючи їх) або зв'язуються з тубуліном для зміни полімеризації мікротрубочок, тим самим порушуючи обробку ДНК або функцію мітотичного веретена в клітинах, що діляться.
Scope
Ця галузь знайомить читача зі спільною логікою цих класів препаратів та мішенями, які вони використовують. Вона охоплює інгібітори та отрути топоізомерази I та II, що дестабілізують мікротрубочки вінка-алкалоїди, що стабілізують мікротрубочки таксани, а також клітинну біологію динаміки мікротрубочок та мітотичного веретена, що пояснює, чому ці агенти є цитотоксичними. Це оглядова довідка щодо механізмів дії та фармакології, а не протокол лікування.
Sub-topics
Core questions
- Як отрути топоізомерази перетворюють нормальний ферментний інтермедіат на летальний ушкодження ДНК?
- Чому порушення динаміки мікротрубочок у будь-якому напрямку (стабілізація або дестабілізація) призводить до зупинки мітозу?
- Чим отрута топоізомерази відрізняється від каталітичного інгібітора?
- Як алкалоїди рослинного походження перетворюють мішень клітинної біології на клінічну протипухлинну активність та характерні токсичності?
Key concepts
- ДНК-топоізомераза I та II
- Отрута топоізомерази проти каталітичного інгібітора
- Комплекс розриву
- Тубулін та полімер мікротрубочок
- Динамічна нестабільність мікротрубочок
- Мітотичне веретено та контрольна точка збирання веретена
- Агенти, що дестабілізують мікротрубочки, проти агентів, що стабілізують мікротрубочки
- Цитотоксичність, специфічна для клітинного циклу
Mechanisms
Обидві групи збігаються в процесах, необхідних для поділу клітин, але діють на різні молекулярні мішені. Інгібітори топоізомерази націлені на ферменти, що розслабляють надмірне спіралізування ДНК та вирішують топологічні заплутаності; отрути, такі як камптотецини (топоізомераза I) та багато агентів топоізомерази II, стабілізують тимчасовий ковалентний інтермедіат фермент-ДНК (комплекс розриву), перетворюючи його на білок-зв'язані розриви ДНК, що викликають загибель клітин (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Агенти, що впливають на мікротрубочки, зв'язуються з тубуліном і зміщують рівновагу полімеру мікротрубочок: вінка-алкалоїди дестабілізують мікротрубочки, тоді як таксани їх стабілізують, але обидва пригнічують динамічну нестабільність, необхідну для мітотичного веретена, активуючи контрольну точку збирання веретена та зупиняючи клітини в мітозі (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Clinical relevance
Ці класи препаратів лежать в основі значної частки цитотоксичної хіміотерапії раку, а їхні відмінні мішені пояснюють відмінні профілі токсичності, обговорені в підтемах (наприклад, нейропатія при застосуванні агентів, що впливають на мікротрубочки). Ця стаття описує механізми дії та фармакологічні класи на довідковому рівні; вона не надає інформації про дозування, вибір режиму лікування або індивідуальні рекомендації щодо лікування.
Evidence & guidelines
Механістичне розуміння, узагальнене тут, ґрунтується на десятиліттях біохімічних досліджень та досліджень клітинної біології, консолідованих у великих оглядових синтезах (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004). Конкретне клінічне застосування окремих агентів регулюється керівними принципами онкологічної практики, які наведені на рівні окремих тем препаратів, а не в цьому оглядовому вступі.
History
Обидві групи ілюструють, як мішені клітинної біології стали хіміотерапевтичними засобами. Вінка-алкалоїди та таксани походять з природних продуктів рослин, і пізніше було встановлено, що вони діють на тубулін, тоді як відкриття того, що камптотецин та пов'язані з ним агенти захоплюють ферменти топоізомерази, переосмислило ці ферменти як мішені для препаратів. Збіг фармакології природних продуктів з молекулярною клітинною біологією створив сучасну картину цитотоксичних агентів, спрямованих на клітинний цикл (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- Що спільного між інгібіторами топоізомерази та агентами, що впливають на мікротрубочки?
- Обидва є класами цитотоксичних протипухлинних препаратів, які втручаються в поділ клітин — одні шляхом порушення обробки топології ДНК, інші шляхом порушення мітотичного веретена — тому обидва переважно шкодять швидкодільним клітинам.
- Чому багато з цих препаратів мають рослинне походження?
- Вінка-алкалоїди та таксани були вперше виділені як природні продукти з рослин, і їхня протипухлинна активність пізніше була пов'язана з їхнім впливом на тубулін та мікротрубочки; назва галузі відображає це спадщину рослинних алкалоїдів поряд з інгібіторами топоізомерази.