X-İnaktivasyonu (Lyonizasyon)
Kaşifi Mary Lyon'dan sonra sıklıkla Lyonizasyon olarak adlandırılan X-inaktivasyonu, dişi memelilerin her hücresindeki iki X kromozomundan birinin transkripsiyonel olarak susturulduğu gelişimsel bir süreçtir. Hangi X'in inaktive edileceği seçimi genellikle rastgele olduğundan ve daha sonra klonal olarak kalıtıldığı için, dişi memeliler iki hücre popülasyonunun fonksiyonel mozaikleri haline gelir ve X'e bağlı gen dozu, XY erkeklerinkiyle dengelenmektedir.
Tanım
X-inaktivasyonu (Lyonizasyon), dişi memelinin her somatik hücresindeki bir X kromozomunun gelişimin erken evrelerinde stabil bir şekilde susturulduğu bir süreçtir; böylece her hücre tek bir X'ten X'e bağlı genleri ifade eder ve dozaj erkeklere göre kompanse edilir.
Kapsam
Bu konu, X-inaktivasyonunun dozaj-kompanzasyon gerekçesini, inaktif X'in rastgele veya damgalanmış (imprinted) seçimini, susturmanın gelişimsel zamanlamasını, klonal sürdürülmesini ve ortaya çıkan mozaisizmi ile çarpıklık (skewing) kavramını kapsamaktadır. Detaylı XIST ve kromatin mekanizması, X-susturma mekanizmaları hakkındaki ilgili konuda ele alınmaktadır; burada odak nokta ilke ve sonuçlarıdır.
Temel sorular
- Dişi memeliler neden bir X kromozomunu inaktive etmeye ihtiyaç duyar?
- Hangi X'in susturulacağı seçimi nasıl ve ne zaman yapılır?
- İnaktif durum, sonraki hücre bölünmeleri boyunca nasıl sürdürülür?
- X-inaktivasyonu çarpıklığı (skewing) nedir ve neden önemlidir?
Anahtar kavramlar
- Dozaj kompanzasyonu
- Rastgele ve damgalanmış (imprinted) X-inaktivasyonu
- Sayma ve seçim
- İnaktif durumun klonal sürdürülmesi
- Fonksiyonel mozaisizm
- Çarpık (skewed) X-inaktivasyonu
- Barr cisimciği (yoğunlaşmış inaktif X)
Temel kuramlar
- Lyon hipotezi
- Lyon, dişi gelişiminin erken evrelerinde bir X kromozomunun rastgele inaktive edildiğini, bu seçimin sabitlendiğini ve klonal olarak yayıldığını, bu nedenle dişilerin bazı hücrelerin maternal, diğerlerinin ise paternal X'i ifade ettiği mozaikler olduğunu öne sürmüştür.
Mekanizmalar
Dişi embriyogenezinin erken evrelerinde, hücreler X kromozomlarını otozomlara göre sayar ve bir X'i aktif kalması, diğerini ise susturulması için seçer. Çoğu somatik dokuda bu seçim rastgele olup, ya maternal ya da paternal X'i ifade eden hücrelerden oluşan bir mozaik oluşturur; bazı dokularda, örneğin belirli memelilerin ekstra-embriyonik soylarında, paternal X tercihen inaktive edilir (damgalanmış X-inaktivasyonu). Seçildikten sonra, inaktif X bir heterokromatik Barr cisimciği halinde yoğunlaşır ve susturulmuş durum tüm yavru hücrelere sadakatle kopyalanır. %50:50 oranından sapmalar, çarpıklık (skewing) olarak adlandırılır ve şans eseri veya belirli bir X'i ifade eden hücrelerin seçimiyle ortaya çıkabilir ve dişilerde X'e bağlı özelliklerin tezahürünü etkileyebilir.
Klinik önem
X-inaktivasyonu dişileri hücresel mozaikler haline getirdiğinden, dişilerde X'e bağlı durumların klinik ifadesi, mutant X'in aktif kaldığı hücrelerin oranına bağlıdır; belirgin şekilde çarpık inaktivasyon, bir taşıyıcıyı semptomatik hale getirebilir veya tam tersine onu koruyabilir. Bu konu, ebeveyn kökeninin ve şansın dişi fenotiplerini nasıl şekillendirdiğini açıklamaktadır; açıklayıcı nitelikte olup, bireysel test veya bakım için bir rehber değildir.
Epidemiyoloji
X-inaktivasyonu, bir hastalık durumu olmaktan ziyade, dişi memeli somatik hücrelerinin evrensel bir özelliğidir. İnaktivasyon oranındaki çarpıklık (skewing), genel dişi popülasyonunda hafif derecede yaygındır ve yaşla birlikte ve belirli X'e bağlı mutasyonların taşıyıcılarında sıklığı artmaktadır.
Tarihçe
Mary Lyon, 1961'de dişi farelerdeki tüy rengi mozaisizmini Barr cisimciğinin sitolojik gözlemi ve dozaj kompanzasyonu ile uzlaştırmak için tek-aktif-X hipotezini ileri sürmüştür. Sonraki on yıllarda, rastgele seçim, klonal sürdürme ve çarpıklık (skewing) yönleri memeliler arasında doğrulanmış ve 1990'ların sonları ile 2010'lardaki derlemeler, ilkeyi altta yatan moleküler mekanizma ile bütünleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Mary F. Lyon
- Edith Heard
- Philip Avner
- Stanley Gartler
İlgili konular
Temel eserler
- lyon-1961
- heard-1997
- galupa-heard-2018
Sıkça sorulan sorular
- X-inaktivasyonu tüm X kromozomunu susturur mu?
- İnaktif X'in çoğu susturulur, ancak bir gen alt kümesi inaktivasyondan kaçar ve her iki X kromozomundan da ifade edilmeye devam eder; bu durum, X'e bağlı dozaj farklılıklarının neden mutlak olmadığını kısmen açıklamaktadır.
- Çarpık (skewed) X-inaktivasyonu nedir?
- Çarpıklık (skewing), her bir X'i kullanan hücrelerin beklenen yaklaşık eşit karışımından bir sapmadır. Şans eseri veya bir X'i ifade eden hücrelerin tercih edilmesiyle ortaya çıkabilir ve X'e bağlı bir mutasyonun dişi taşıyıcısının durumun özelliklerini gösterip göstermediğini etkileyebilir.