XIST RNA ve X Susturma Mekanizmaları
İnaktif X kromozomunun susturulması, X-inaktivasyon merkezinden transkribe edilen uzun kodlamayan bir RNA olan XIST tarafından düzenlenmektedir. XIST, yalnızca gelecekteki inaktif X'ten ifade edilmekte, o kromozom boyunca cis konumunda yayılmakta ve onu transkripsiyonel olarak baskılanmış heterokromatine dönüştüren kromatin mekanizmasını toplamaktadır. Bu konu, X susturmasını başlatan ve sürdüren moleküler kaskadı kapsamaktadır.
Tanım
XIST RNA, inaktif X kromozomunun X-inaktivasyon merkezinden ifade edilen, o kromozomu cis konumunda kaplayan ve X susturmasından sorumlu kromatin değişikliklerini tetikleyen uzun kodlamayan bir RNA'dır.
Kapsam
Konu, X-inaktivasyon merkezi ve XIST transkripti, kromozomun cis-sınırlı kaplanması, baskılayıcı histon modifikasyonlarının ve DNA metilasyonunun toplanması, antisens ve düzenleyici transkriptlerin rolü ile başlatma ve sürdürme fazları arasındaki ayrımı kapsamaktadır. Bu, mekanistik, referans düzeyinde bir açıklamadır ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- XIST nedir ve neden yalnızca inaktif X'ten ifade edilmektedir?
- XIST, transkribe edildiği kromozom boyunca nasıl yayılır ve onu nasıl susturur?
- Hangi kromatin modifikasyonları X'i stabil heterokromatine dönüştürmektedir?
- Susturmanın başlatılması ve sürdürülmesi nasıl ayırt edilmektedir?
Anahtar kavramlar
- X-inaktivasyon merkezi (Xic)
- XIST uzun kodlamayan RNA
- Cis-sınırlı kromozom kaplaması
- Polycomb baskılayıcı kompleksleri ve H3K27 metilasyonu
- Histon hipoasetilasyonu ve H4 değişiklikleri
- CpG adacıklarının DNA metilasyonu
- Susturmanın başlatılmasına karşı sürdürülmesi
Temel kuramlar
- Cis-etkili kodlamayan-RNA susturma modeli
- X-inaktivasyonu, yalnızca onu üreten kromozom üzerinde etki eden, onu kaplayarak ve baskılayıcı kromatin çekirdeklenmesini sağlayarak, susturmanın X-inaktivasyon merkezinden kromozom boyunca yayılmasını sağlayan XIST RNA tarafından başlatılmaktadır.
Mekanizmalar
Susturma, X-inaktivasyon merkezinden kontrol edilmektedir; burada XIST geni yalnızca inaktif X'ten ifade edilmektedir. Büyük, çekirdekte tutulan kodlamayan bir RNA olan XIST transkripti, üretildiği kromozomu kaplamak üzere cis konumunda yayılmaktadır. Bu kaplama, histon H3'ün lizin 27'de trimetilasyonu gibi baskılayıcı histon işaretlerini bırakan Polycomb kompleksleri de dahil olmak üzere kromatin modifiye edici kompleksleri toplamaktadır; buna histon hipoasetilasyonu ve gen promotörlerinde DNA metilasyonu eşlik etmektedir. Birleşik işaretler, gelişimin erken dönemlerindeki bir başlatma penceresi sırasında transkripsiyonel olarak sessiz heterokromatin oluşturmaktadır; bunun ardından inaktif durum kilitlenmekte ve büyük ölçüde sürekli XIST ifadesinden bağımsız olarak sürdürülmekte ve hücre bölünmesi yoluyla sadakatle aktarılmaktadır. Hedefe yönelik delesyon deneyleri, bir kromozomun inaktive olması için XIST'in cis konumunda gerekli olduğunu göstermiştir.
Klinik önem
XIST güdümlü susturma yolunun anlaşılması, bir kromozomun nasıl epigenetik olarak susturulabileceğini ve bu mekanizmadan kaçan genlerin neden biallelik olarak ifade edilmeye devam ettiğini açıklığa kavuşturmaktadır. Bu konu, X'e bağlı dozaj etkilerinin yorumlanmasına ve susturulmuş genleri yeniden aktive etmeye yönelik araştırmalara temel oluşturmaktadır; açıklayıcı nitelikte olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
X-inaktivasyon merkezi, delesyonunun inaktivasyonu önlediği X kromozomunun bir bölgesine haritalanmıştır ve 1991'de Brown ve arkadaşları, XIST'i yalnızca inaktif X'ten ifade edilen bir gen olarak tanımlamışlardır. Ertesi yıl, insan XIST transkripti büyük, korunmuş, çekirdekte lokalize kodlamayan bir RNA olarak karakterize edilmiştir. 1996'da farede Xist'in hedefe yönelik delesyonu, transkriptin inaktivasyon için cis konumunda gerekli olduğunu göstermiş, daha sonraki çalışmaların ayrıntılı kromatin ve kromozom-mimari mekanizmalarıyla genişlettiği kodlamayan-RNA modelini pekiştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Carolyn J. Brown
- Huntington F. Willard
- Neil Brockdorff
- Sohaila Rastan
- Edith Heard
İlgili konular
Temel eserler
- brown-1991
- brown-1992
- penny-1996
Sıkça sorulan sorular
- XIST ne tür bir moleküldür?
- XIST, uzun kodlamayan bir RNA'dır: transkribe edilir ancak proteine çevrilmez ve inaktif X kromozomunu fiziksel olarak kaplayan ve susturma faktörlerini toplayan bir RNA olarak işlev görmektedir.
- XIST, X kromozomunu sonsuza dek susturmak için gerekli midir?
- XIST, inaktivasyonu başlatmak için esastır, ancak inaktif durum bir kez oluştuktan sonra, büyük ölçüde stabil kromatin işaretleri ve DNA metilasyonu ile sürdürülmektedir; bu nedenle sürdürme, sürekli XIST ifadesine daha az bağımlı hale gelmektedir.