Transgenerasyonel Epigenetik Kalıtım
Transgenerasyonel epigenetik kalıtım, DNA dizisinde değişiklik olmaksızın, epigenetik bilginin nesiller boyunca aktarılmasıdır; buna, orijinal tetikleyiciye doğrudan maruz kalmamış yavrulara aktarım da dahildir. Genomun eşey hattında ve erken embriyoda neredeyse tam bir epigenetik yeniden programlamadan geçmesi ve bu durumun edinilmiş işaretlerin çoğunu silmesi beklendiği için, epigenetikte en çok tartışılan konulardan biridir.
Tanım
Transgenerasyonel epigenetik kalıtım, çevresel veya deneysel olarak indüklenmiş bir epigenetik durumun, DNA dizisi değişikliği yerine DNA metilasyonu, kromatin durumları veya küçük RNA'lar gibi taşıyıcılar aracılığıyla, eşey hattı üzerinden, indükleyici koşula doğrudan maruz kalmamış nesillere kararlı bir şekilde aktarılmasıdır.
Kapsam
Bu madde, nesiller arası (intergenerasyonel) etkileri gerçek transgenerasyonel etkilerden ayırmakta, kalıtılan herhangi bir işaretin aşması gereken yeniden programlama bariyerini açıklamakta, kalıtılan bilginin aday taşıyıcılarını incelemekte ve model organizmalardaki kanıtları insanlardaki çok daha zayıf kanıtlarla karşılaştırmaktadır. Mekanizmalar ve kanıt standartları üzerine bir referans çalışması olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Gerçek transgenerasyonel kalıtım, doğrudan (nesiller arası) maruziyet etkilerinden nasıl ayırt edilir?
- Hangi moleküler taşıyıcılar eşey hattı ve embriyonik yeniden programlamadan sağ çıkabilir?
- Memelilerdeki kanıtlar, bitkilerdeki, nematodlardaki ve sineklerdeki kanıtlara kıyasla ne kadar güçlüdür?
- İnsanlarda kalıtım iddia etmek için hangi deneysel kontrollere ihtiyaç duyulmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Nesiller arası (intergenerasyonel) ve transgenerasyonel etkiler
- Eşey hattı ve embriyonik yeniden programlama
- Damgalanmış ve kaçan lokuslar
- Küçük RNA aracılı kalıtım
- F0-F1-F2-F3 nesil sayımı
- Ortak çevre ve genetik karıştırıcı etki (confounding)
Mekanizmalar
Çevresel olarak edinilmiş bir işaretin transgenerasyonel olarak kalıtılması için, eşey hattına girmesi ve normalde metilasyonu silen ve kromatini sıfırlayan (Reik et al., 2001) genom çapında iki yeniden programlama dalgasından (biri primordial eşey hücrelerinde, diğeri döllenmeden sonra olmak üzere) sağ çıkması gerekmektedir. Kaçabilen veya yeniden kurulabilen aday taşıyıcılar arasında belirli DNA metilasyon durumları, korunmuş histon modifikasyonları ve eşey hattı küçük RNA'ları bulunmaktadır (Heard & Martienssen, 2014). Nesil sayımı merkezi bir öneme sahiptir: çünkü gebe bir F0 dişi, onun F1 fetüsü ve o fetüs içindeki F2 eşey hattı doğrudan maruz kaldığından, yalnızca F3'e (veya baba hattı aracılığıyla F2'ye) kadar devam eden etkiler gerçek transgenerasyonel aktarımı göstermektedir. Anway ve ark. (2005) tarafından sıçanlarda vinclozolin kaynaklı etkilerin nesiller boyunca devam ettiğine dair rapor, sıkça atıfta bulunulan ancak aynı zamanda sıkça incelenen bir örnektir (Heard & Martienssen, 2014).
Klinik önem
Bu konu, atalardan gelen maruziyetlerin torun sağlığını etkilediği iddialarının nasıl yorumlanması ve değerlendirilmesi gerektiğini şekillendirmektedir. Bu madde, mekanizmaları ve kanıt standartlarını tanımlamakta olup, bireysel tanı, prognoz veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Transgenerasyonel epigenetik kalıtım için sağlam deneysel kanıtlar başlıca bitkilerden ve Caenorhabditis elegans gibi omurgasızlardan gelmektedir; memelilerde ise daha sınırlı ve tartışmalı kanıtlar bulunmaktadır. İnsan kanıtları büyük ölçüde gözlemsel olup, ortak çevre veya genetik karıştırıcı etkiyi (confounding) kolayca dışlayamamaktadır (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).
Tarihçe
Genetik olmayan kalıtıma olan ilgi, eşey hattı yeniden programlaması haritalandıkça (Reik et al., 2001) ve hayvan deneyleri indüklenmiş fenotiplerin nesiller boyunca devam ettiğini bildirdikçe (Anway et al., 2005) artmıştır. Heard ve Martienssen'in 2014 tarihli, dikkat çekici bir şekilde 'Mitler ve Mekanizmalar' alt başlığını taşıyan derlemesi, iyi desteklenmiş omurgasız ve bitki bulgularını aşırı yorumlanmış memeli iddialarından ayırarak güncel kanıt çıtasını belirlemiştir.
Tartışmalar
- Gerçek transgenerasyonel kalıtım memelilerde kanıtlanmış mıdır?
- Eleştirmenler, birçok memeli raporunun F3 nesline ulaşamadığını, yeterli kontrollere sahip olmadığını veya devam eden doğrudan maruziyeti ve genetik karıştırıcı etkiyi (confounding) dışlayamadığını savunmaktadır; bu nedenle en güçlü mekanistik kanıtlar bitkilerde ve omurgasızlarda kalmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Edith Heard
- Robert Martienssen
- Wolf Reik
- Michael Skinner
- Giacomo Cavalli
İlgili konular
Temel eserler
- reik-2001
- anway-2005
- heard-martienssen-2014
Sıkça sorulan sorular
- Transgenerasyonel kalıtımı memelilerde kanıtlamak neden bu kadar zordur?
- Memeli genomu eşey hattında ve döllenmeden sonra olmak üzere iki kez epigenetik olarak yeniden programlandığı için edinilmiş işaretler genellikle silinmektedir; ayrıca gebe bir dişinin maruz kalması aynı anda fetüsü ve onun eşey hattını da maruz bıraktığından, kalıtımı göstermek kontrollü koşullar altında en az üç neslin takip edilmesini gerektirmektedir.
- Epigenetik bilgiyi nesiller arasında ne taşır?
- Aday taşıyıcılar arasında belirli DNA metilasyon durumları, korunmuş histon modifikasyonları ve eşey hattındaki küçük RNA'lar bulunmaktadır; ancak bunlardan hangilerinin ve ne kadar güvenilir bir şekilde işlediği türler arasında farklılık göstermekte ve aktif bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study in educational research
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Epigenome-wide association study
- Bayesian epigenome-wide association study in educational research
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Bayesian epigenome-wide association study
- Network-based epigenome-wide association study
- Multi-omics epigenome-wide association study