Çevresel Epigenetik Plastisite
Çevresel epigenetik plastisite, epigenomun diyet, stres, hormonlar, toksik maddeler ve diğer maruziyetler gibi çevresel sinyallerle yeniden şekillendirilme kapasitesini ifade etmektedir. Bu durum, gen regülasyonunda geçici veya kalıcı olabilen ancak DNA dizisini sağlam bırakan değişiklikler üretmektedir. Yaşanmış deneyimlerin ve çevrenin genomun moleküler kontrolüne nasıl yerleştiğinin mekanistik temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Çevresel epigenetik plastisite, epigenetik işaretlerin — başlıca DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve kodlamayan RNA'lar — çevreye duyarlı bir şekilde modifiye edilmesidir. Bu modifikasyonlar, DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu değiştirerek genomun düzenleyici durumunun dış ve iç koşullara uyum sağlamasına olanak tanımaktadır.
Kapsam
Bu madde, çevresel girdilerin epigenetik işaretlere nasıl dönüştürüldüğünü, ilgili moleküler katmanları (DNA metilasyonu, histon modifikasyonu, kodlamayan RNA), örnek deneysel sistemleri ve geri döndürülebilirlik sorununu ele almaktadır. Plastisiteyi, bir birey içindeki epigenomun bir özelliği olarak değerlendirmektedir; yavrulara aktarım ise ilgili transgenerasyonel kalıtım maddesinde ele alınmaktadır.
Temel sorular
- Çevresel sinyaller epigenetik işaretleri hangi moleküler yollarla modifiye etmektedir?
- Hangi maruziyetler kalıcı ve geçici epigenetik değişiklikler üretmektedir?
- Çevre kaynaklı epigenetik değişiklikler geri döndürülebilir mi?
- Plastisite, rastgele epigenetik sürüklenmeden veya genetik varyasyondan nasıl ayırt edilebilir?
Anahtar kavramlar
- DNA metilasyonu duyarlılığı
- Histon modifikasyonu ve kromatin yeniden modellenmesi
- Kodlamayan RNA regülasyonu
- Metastabil epialleller
- Geri döndürülebilirlik ve epigenetik düzenleme
- Kritik hassasiyet pencereleri
- Epigenetik sürüklenme
Mekanizmalar
Çevresel sinyaller, epigenetik işaretleri yazan, silen ve okuyan enzimler üzerinde birleşen metabolik, hormonal ve sinyal yolları aracılığıyla etki etmektedir (Jaenisch & Bird, 2003). Metil donörlerinin besinsel temini, glukokortikoid sinyalizasyonu ve kimyasal maruziyetler, belirli lokuslardaki DNA metilasyonunu ve histon durumlarını değiştirerek transkripsiyonu etkileyebilmektedir (Feil & Fraga, 2012). Klasik deneysel gösterimler arasında, sıçan yavrularında glukokortikoid reseptör promotörünün anne bakımı bağımlı metilasyonu (Weaver ve ark., 2004) ve fare agouti metastabil epialelinde diyet ve bisfenol-A bağımlı metilasyon bulunmaktadır; bu durumda anne besin takviyesi, maruziyete bağlı hipometilasyonu dengelemiştir (Dolinoy ve ark., 2007). Bu tür lokuslar, metilasyonları gelişim sırasında olasılıksal olarak kurulduğu için özellikle hassastır.
Klinik önem
Epigenetik plastisite, çevresel maruziyetlerin hastalık duyarlılığındaki varyasyona nasıl katkıda bulunabileceğini açıklamaktadır ve maruziyetin epigenetik biyobelirteçleri için kavramsal temel sağlamaktadır. Bu madde mekanistik bir referanstır; bireysel tanı veya tedavi kararlarını desteklememektedir.
Epidemiyoloji
Çevresel plastisiteye ilişkin insan kanıtları, büyük ölçüde sigara, kıtlık ve kirleticiler gibi maruziyetleri diferansiyel DNA metilasyonu ile ilişkilendiren gözlemsel çalışmalardan gelmektedir. Bu kanıtlar, nedensel yönü belirleyen kontrollü hayvan modelleriyle desteklenmektedir (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019). Bireysel lokuslardaki etki büyüklükleri genellikle küçüktür ve maruziyete bağlı değişimi genetik ve stokastik varyasyondan ayırmak tekrarlayan bir metodolojik zorluktur.
Tarihçe
Epigenomun çevre tarafından ayarlanabilir olduğu anlayışı 2000'li yılların başında olgunlaşmıştır; Jaenisch ve Bird (2003) bunu içsel ve çevresel sinyallerin bir entegratörü olarak çerçevelemiştir. Anne bakımı (Weaver ve ark., 2004) ve agouti fare (Dolinoy ve ark., 2007) hayvan modelleri, çevrenin tanımlanmış lokuslardaki metilasyonu şekillendirdiğine dair kanonik gösterimler haline gelmiş ve Feil ve Fraga (2012) tarafından gözden geçirilen daha geniş alanı sağlamlaştırmıştır.
Tartışmalar
- Çevre kaynaklı epigenetik işaretler ne kadar geri döndürülebilirdir?
- Bazı maruziyetle ilişkili işaretler uzun süreler boyunca stabil görünürken, diğerleri geçici veya farmakolojik olarak geri döndürülebilirdir ve plastisitenin hedef dışı etkiler olmaksızın kasıtlı olarak ne ölçüde geri döndürülebileceği aktif bir soru olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Rudolf Jaenisch
- Adrian Bird
- Michael Meaney
- Moshe Szyf
- Randy Jirtle
- Dana Dolinoy
İlgili konular
Temel eserler
- jaenisch-bird-2003
- weaver-2004
- dolinoy-2007
- feil-fraga-2012
Sıkça sorulan sorular
- Çevre kaynaklı epigenetik değişiklikler kalıcı mıdır?
- Her zaman değil. Bazıları geçicidir ve maruziyet sona erdiğinde geri dönerken, diğerleri uzun süreler boyunca devam etmektedir; kalıcılık lokusa, hücre tipine ve maruziyetin gelişimsel zamanlamasına bağlıdır.
- Metastabil epialel nedir?
- Epigenetik durumu gelişimde erken dönemde olasılıksal olarak kurulan bir lokustur; böylece genetik olarak özdeş bireyler farklı, stabil metilasyon durumlarına sahip olabilmektedir. Bu durum, agouti fare örneğinde gösterildiği gibi, onu çevresel etkinin hassas bir göstergesi haline getirmektedir.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study in educational research
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Epigenome-wide association study
- Bayesian epigenome-wide association study in educational research
- Multi-omics epigenome-wide association study
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Bayesian epigenome-wide association study
- Network-based epigenome-wide association study