Ekspresyon Kantitatif Karakter Lokusları (eQTL)
Bir ekspresyon kantitatif karakter lokusu (eQTL), allelleri bir veya daha fazla genin ekspresyon düzeyiyle istatistiksel olarak ilişkilendirilen, genellikle genetik bir varyantla işaretlenmiş genomik bir bölgedir. Transkript bolluğunu kantitatif bir fenotip olarak ele alan eQTL haritalaması, genomu transkriptoma bağlamakta ve birçok hastalıkla ilişkili olanlar da dahil olmak üzere kodlamayan varyantların, bir genin ne kadar eksprese edildiğini ayarlayarak biyolojiyi nasıl etkileyebileceğine dair bir mekanizma sağlamaktadır.
Tanım
Bir ekspresyon kantitatif karakter lokusu, genetik varyasyonun bir genin ekspresyon düzeyindeki varyasyon ile ilişkili olduğu bir lokustur; eQTL haritalaması, genotip ile ölçülen transkript bolluğu arasındaki istatistiksel ilişkiyi test ederek bu tür lokusları tanımlamaktadır.
Kapsam
Bu konu, eQTL'lerin kavramını ve haritalamasını ele almaktadır: lokal (cis) ve uzak (trans) etkiler arasındaki ayrım, ekspresyonun genotip üzerindeki regresyonu, doku ve hücre tipi bağımlılığı ve eQTL'lerin kolokalizasyon (colocalization) yoluyla genom çapında ilişkilendirme sinyallerini yorumlamak için kullanılması. Transkriptomik içinde metodolojik ve kavramsal bir referans olup, klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Hangi genetik varyantlar hangi genlerin ekspresyon düzeyiyle ilişkilidir?
- Bir varyant yakındaki bir gen üzerinde lokal (cis) mi yoksa başka yerdeki genler üzerinde uzaktan (trans) mı etki etmektedir?
- eQTL etkileri dokular ve hücre tipleri arasında nasıl farklılık göstermektedir?
- eQTL'ler, hastalıkla ilişkili kodlamayan varyantların işlevini açıklamaya nasıl yardımcı olabilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Kantitatif bir fenotip olarak ekspresyon
- Cis-eQTL ve trans-eQTL
- Genotip-ekspresyon ilişkilendirme testi
- Doku ve hücre tipi özgüllüğü
- Allelik ekspresyon dengesizliği
- GWAS sinyalleriyle kolokalizasyon
- Genler ve varyantlar arasında çoklu test düzeltmesi
Mekanizmalar
eQTL haritalaması, genotip verilerini aynı bireylerden alınan transkriptom ölçümleriyle eşleştirmekte ve her gen için, ekspresyonun yakındaki veya genom çapındaki varyantlardaki allellerle sistematik olarak değişip değişmediğini, tipik olarak regresyon yoluyla test etmektedir. Etkiledikleri gene yakın varyantlar cis-eQTL olarak adlandırılmakta ve genellikle promotörleri, güçlendiricileri (enhancers) veya transkript stabilitesini değiştirerek etki etmektedir; oysa trans-eQTL'ler uzaktan, sıklıkla transkripsiyon faktörleri gibi ara düzenleyiciler aracılığıyla etki etmektedir. Düzenleyici etkiler genellikle bağlama özgü olduğundan, aynı varyant bir doku veya hücre tipinde eQTL olabilirken, başka birinde olmayabilmektedir; Dimas ve arkadaşları hücre tipi bağımlılığı için bunu göstermiş ve GTEx atlası birçok insan dokusunda haritalamıştır. Bir eQTL, bir hastalık-ilişkilendirme sinyaliyle çakıştığında, kolokalizasyon analizi, varyantın o genin ekspresyonunu düzenleyerek özelliği etkilediğini düşündürebilmektedir; Lappalainen ve arkadaşları gibi transkriptom-ve-genom dizileme çalışmaları, varyantları hem ekspresyon düzeyi hem de transkript yapısıyla daha da ilişkilendirmiştir.
Klinik önem
eQTL'ler, kodlamayan bölgelerde yer alan hastalıkla ilişkili varyantların büyük bir kısmını, bu varyantların düzenlemesini değiştirdiği genleri aday göstererek yorumlamada merkezi bir role sahiptir. Bir referans konusu olarak bu giriş, genotip-ekspresyon bağlantılarının araştırmalarda nasıl kurulduğunu ve kullanıldığını açıklamaktadır; bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Referans kaynaklar arasında popülasyon eQTL çalışmaları (Dimas ve arkadaşları; Lappalainen ve arkadaşları) ve GTEx atlası bulunmaktadır; bunlar birlikte cis/trans haritalaması, doku özgüllüğü ve ilişkilendirme çalışmalarıyla entegrasyon için standart yaklaşımları tanımlamaktadır. Bunlar klinik rehberler yerine metodolojik referanslardır.
Tarihçe
Gen ekspresyonunu kalıtsal bir kantitatif özellik olarak ele alma fikri 2000'li yıllarda yerleşmiştir; bu dönemde genom çapında genotipleme, cis ve trans düzenleyici varyantları haritalamak için ekspresyon profillemesi ile birleştirilmiştir. 2009 yılına kadar yapılan çalışmalar eQTL etkilerinin hücre tipi ve doku bağımlılığını ortaya koymuş, 2013 civarında dizileme tabanlı çalışmalar varyantları hem ekspresyon düzeyi hem de izoform kullanımı ile ilişkilendirmiş ve GTEx projesi daha sonra genetik düzenleyici etkilerin doku çapında bir referans atlasını üretmiştir.
Tartışmalar
- Trans-eQTL'leri tespit etme ve tekrarlama
- Cis-eQTL'ler, etkileri lokal olduğu ve test kısıtlı olduğu için nispeten kolay tespit edilebilmektedir; oysa trans-eQTL'ler genom çapında test gerektirmekte, daha küçük etkilere sahip olmakta ve tekrarlanması daha zor olmaktadır, bu da uzak düzenlemenin tam manzarasını eksik haritalanmış bırakmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Emmanouil Dermitzakis
- Tuuli Lappalainen
- Barbara Stranger
İlgili konular
Temel eserler
- dimas-2009
- lappalainen-2013
- gtex-2020
Sıkça sorulan sorular
- Bir cis-eQTL ile bir trans-eQTL arasındaki fark nedir?
- Bir cis-eQTL, ekspresyonunu etkilediği gene yakın konumlanmış bir varyanttır ve genellikle lokal olarak, örneğin bir promotör veya güçlendirici (enhancer) üzerinde etki etmektedir. Bir trans-eQTL, genomda uzakta bulunan bir geni etkilemektedir, sıklıkla transkripsiyon faktörü gibi ara bir düzenleyici aracılığıyla dolaylı olarak.
- eQTL'ler GWAS bulgularını yorumlamak için neden faydalıdır?
- Birçok hastalıkla ilişkili varyant kodlamayan DNA'da yer almakta ve bir proteini doğrudan değiştirmemektedir. Böyle bir varyant aynı zamanda bir eQTL ise, ekspresyonunu düzenlediği geni işaret etmekte ve varyantın özelliği nasıl etkilediğine dair makul bir mekanizma sunmaktadır.