Hücre Döngüsü Fazları ve Düzenlenmesi
Eukaryotik hücre döngüsü, G1, S, G2 ve M olmak üzere dört sıralı faza ayrılmaktadır. Bu fazlar boyunca ilerleme, siklin bağımlı kinazların periyodik aktivitesi tarafından yönlendirilmekte ve zamanlanmaktadır. Bu konu, her bir fazda neler olduğunu, hücrelerin kısıtlama noktasında (restriction point) bölünmeye nasıl geri dönülemez bir şekilde bağlandığını ve siklin sentezi ile yıkımının döngünün ritmini nasıl belirlediğini kapsamaktadır.
Tanım
Hücre döngüsü fazları, bölünen bir hücrenin geçtiği ardışık aralıklar — G1, S (DNA sentezi), G2 ve M (mitoz ve sitokinez) — olup, bunların zamanlaması ve sırası, faza özgü siklinlere bağlı siklin bağımlı kinazların salınımlı aktivitesi tarafından yönetilmektedir.
Kapsam
Bu giriş, interfazı (G1, S, G2) ve M fazını, siklinler ve siklin bağımlı kinazlardan oluşan moleküler kontrol mekanizmasını, G0 dinlenme durumunu ve hücrelerin bölünmeye bağlandığı kısıtlama (başlangıç) noktasını açıklamaktadır. Faz yapısı ve düzenlenmesi, klinik bir talimat olarak değil, bir hücre biyolojisi konusu olarak ele alınmaktadır.
Anahtar kavramlar
- G1 fazı (hücre büyümesi)
- S fazı (DNA replikasyonu)
- G2 fazı (mitoz için hazırlık)
- M fazı (mitoz ve sitokinez)
- G0 durgunluk durumu
- Kısıtlama noktası / Başlangıç
- Siklinler ve siklin bağımlı kinazlar (CDK'lar)
- CDK inhibitörleri ve CDK aktivasyonu
- Olgunlaşmayı teşvik edici faktör (MPF)
Mekanizmalar
Her faz, düzenleyici bir sikline bağlandığında katalitik olarak aktif olan enzimler olan siklin bağımlı kinazların (CDK'lar) aktivitesi tarafından yönetilmektedir. Siklinler, faza özgü bir şekilde sentezlenmekte ve ardından aniden degrade edilmektedir — bu durum ilk olarak her bölünme sırasında yıkılan deniz kestanesi siklini için gösterilmiştir (Evans ve arkadaşları, 1983) — bu nedenle CDK aktivitesi dalgalar halinde yükselmekte ve düşmektedir. Farklı siklin-CDK kompleksleri farklı geçişleri tetiklemektedir: G1/S kompleksleri, hücreyi kısıtlama noktasında DNA'sını kopyalamaya bağlamakta, S fazı kompleksleri replikasyon orijinlerini lisanslamakta ve başlatmakta, M fazı CDK1 (Nurse tarafından tanımlanan evrensel mitotik kinaz) mitoza girişi sağlamaktadır. Morgan'ın sentezi, CDK'ları bu geçişleri hem güçlendiren hem de zamanlayan motorlar ve saatler olarak çerçevelemekte, Vermeulen ve arkadaşları tarafından incelenen düzensizlikleri ise kanserin bir ayırt edici özelliği olarak kabul edilmektedir.
Klinik önem
Faz yapısı ve CDK düzenlenmesi, hücre proliferasyonunu tanımlamak için kavramsal bir temel, hücre döngüsünü hedef alan antikanser ajanların arkasındaki mantık ve doku analizindeki proliferasyon belirteçlerinin anlamını sağlamaktadır. Bu giriş, normal ve düzensiz döngü kontrolünün referans bir açıklaması olup, tanı veya tedavi rehberliği sunmamaktadır.
Tarihçe
Faz modeli (G1, S, G2, M), yirminci yüzyılın ortalarındaki DNA sentezi etiketleme çalışmalarıyla ortaya konmuştur. Moleküler temel, iki yakınsak çizgiden gelmektedir: mayada evrensel mitotik kinazın genetik olarak tanımlanması (Nurse) ve siklinlerin, periyodik yıkımları döngüyü zamanlayan proteinler olarak biyokimyasal keşfi (Evans, Hunt ve arkadaşları, 1983). 2001 Nobel Ödülü, bu çalışmaları takdir etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Paul Nurse
- Timothy Hunt
- David Morgan
- Arthur Pardee
İlgili konular
Temel eserler
- nurse-1990
- evans-1983
- morgan-1997
Sıkça sorulan sorular
- Kısıtlama noktası nedir?
- Kısıtlama noktası (mayada Başlangıç olarak adlandırılır), G1 fazının sonlarında yer alan bir kontrol noktasıdır; bu noktadan sonra bir hücre, dış büyüme sinyallerinden bağımsız olarak döngüyü tamamlamaya bağlanmaktadır; bu noktadan önce hücreler, dinlenme halindeki G0 durumuna sapabilmektedir.
- Siklinler ve CDK'lar ne işe yarar?
- Siklin bağımlı kinazlar, hücre döngüsü geçişlerini yönlendirmek için hedef proteinleri fosforilleyen enzimlerdir, ancak yalnızca bir sikline bağlı olduklarında aktiftirler; siklinler periyodik olarak üretilip yıkıldığı için, CDK aktivitesi salınım yapmakta ve her fazın zamanlamasını belirlemektedir.