Bayesçi Faz I Klinik Çalışması — Doz Bulma Tasarımı

3+3 tasarımı sabit bir kural uygular: 3 hastadan 0'ı DLT yaşarsa, dozu artır; 3 hastadan 1'i yaşarsa, 3 hasta daha ekle; 2 veya daha fazlası yaşarsa, dozu azalt ve önceki dozu MTD olarak ilan et. Hiçbir model uyarlanmaz ve hiçbir belirsizlik nicel olarak belirlenmez. Bayesçi CRM sürekli olarak bir doz-toksisite eğrisi uydurur ve her yeni kohortu hedef DLT oranına en yakın olduğu tahmin edilen doza atar. Simülasyon çalışmaları, CRM'nin gerçek MTD'yi daha doğru bir şekilde belirlediğini ve daha fazla hastayı ona yakın dozlarda tedavi ettiğini sürekli olarak göstermektedir.

Önsel iskelet, herhangi bir hasta tedavi edilmeden önce her doz seviyesine atanan beklenen DLT olasılıklarının başlangıç vektörüdür — örneğin, (0.05, 0.10, 0.20, 0.35, 0.50). Bu değerler, doz-toksisite şekli hakkındaki önsel inancınızı kodlar. İskeleti seçmek, klinik öncesi verileri, farmakokinetik modellemeyi ve uzman görüşünü dikkate almayı içerir. Birden fazla iskelet senaryosu altında simülasyonlar yapmak ve olası gerçek eğriler genelinde en iyi çalışma özelliklerini veren iskeleti seçmek standart bir uygulamadır.

Tipik bir Bayesçi Faz I çalışması 20-40 hasta kaydeder, ancak örneklem büyüklüğü formülle değil simülasyonla belirlenir. Araştırmacılar, bir dizi varsayılan gerçek doz-toksisite eğrisi altında binlerce simüle edilmiş çalışma yürütür ve MTD'yi doğru bir şekilde belirleyen çalışmaların oranını, aşırı toksik bir dozu önerenlerin oranını ve her seviyede ortalama hasta dağılımını değerlendirir. Örneklem büyüklüğü, bu çalışma özelliklerinin önceden belirlenmiş eşikleri karşıladığı minimum N'dir.

Evet, ancak onkoloji baskın uygulama alanıdır çünkü toksisite birincil sonlanım noktasıdır ve örneklem büyüklüğü kısıtlaması akuttur. Bayesçi doz bulma, aşı geliştirme, anesteziyoloji ve erken faz psikiyatrik ilaç çalışmalarında uygulanmıştır. Temel gereklilik, dozla monotonik olarak artan ikili veya sıralı bir sonlanım noktasıdır; istatistiksel mekanizma doğrudan aktarılır.

Hem FDA hem de EMA, erken faz çalışmalarında adaptif ve Bayesçi tasarımları kabul eden rehberlikler yayınlamıştır. FDA'nın adaptif tasarımlar hakkındaki 2019 rehberliği ve EMA'nın adaptif tasarımlar hakkındaki yansıma belgesi, tasarım önceden belirlendiğinde, çalışma özellikleri simülasyon yoluyla gösterildiğinde ve karar kuralları şeffaf olduğunda Bayesçi doz bulmaya izin vermektedir. Başlamadan önce tasarım üzerinde mutabık kalmak için Pre-IND veya bilimsel danışma toplantıları önerilir.