กลไกการทำงานของ PTH และวิตามินดีต่อไตและกระดูก

ฮอร์โมนพาราไทรอยด์และแคลซิไตรออล ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ของวิตามินดีที่ออกฤทธิ์ จะเพิ่มระดับแคลเซียมในซีรัมโดยการออกฤทธิ์ต่อไต กระดูก และสำหรับแคลซิไตรออลคือลำไส้ PTH จะจับกับตัวรับ PTH/PTHrP บนเซลล์ท่อไตและเซลล์สร้างกระดูก ในขณะที่แคลซิไตรออลจะออกฤทธิ์ผ่านตัวรับวิตามินดีในนิวเคลียสเพื่อควบคุมการถอดรหัสยีน ทั้งสองทำงานร่วมกันเพื่อประสานการจัดการแคลเซียมและฟอสเฟตของไต การดูดซึมในลำไส้ และการปรับโครงสร้างกระดูก

Definition

หัวข้อนี้อธิบายกลไกระดับตัวรับและระดับเซลล์ที่ฮอร์โมนพาราไทรอยด์และแคลซิไตรออลออกฤทธิ์ต่อไต กระดูก และลำไส้ เพื่อควบคุมแคลเซียมและฟอสเฟต รวมถึงการส่งสัญญาณของตัวรับ PTH/PTHrP ตัวรับวิตามินดี และการปรับโครงสร้างกระดูกที่ขับเคลื่อนโดย RANKL

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกระดับเซลล์ที่ PTH และแคลซิไตรออลออกฤทธิ์ต่ออวัยวะเป้าหมาย ได้แก่ การส่งสัญญาณของ PTH ผ่านตัวรับ PTH/PTHrP ในท่อไตและบนเซลล์สร้างกระดูก การกระตุ้นทางอ้อมของเซลล์สลายกระดูกผ่านระบบ RANKL-osteoprotegerin ที่ขับเคลื่อนการปรับโครงสร้างกระดูก ผลกระทบต่อไตในการดูดซึมแคลเซียมกลับและการขับฟอสเฟต และการกระตุ้นการดูดซึมแคลเซียมและฟอสเฟตในลำไส้โดยแคลซิไตรออลผ่านตัวรับวิตามินดี นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงการศึกษาเกี่ยวกับกลไกปกติ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Key concepts

• ตัวรับ PTH/PTHrP (PTH1R)
• ตัวรับวิตามินดี (VDR)
• แกน RANKL-RANK-osteoprotegerin
• การเชื่อมโยงเซลล์สร้างกระดูก-เซลล์สลายกระดูก
• การปรับโครงสร้างกระดูก
• การดูดซึมแคลเซียมกลับในท่อไตส่วนปลาย
• การขับฟอสเฟตในท่อไตส่วนต้น
• การดูดซึมแคลเซียมและฟอสเฟตในลำไส้

Mechanisms

PTH ออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ PTH/PTHrP (PTH1R) ที่จับกับโปรตีน G ซึ่งแสดงออกบนเซลล์ท่อไตและเซลล์สร้างกระดูก ในไต PTH จะเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมกลับในหน่วยไตส่วนปลาย ยับยั้งการดูดซึมฟอสเฟตกลับในท่อไตส่วนต้น (ส่งเสริมการขับฟอสเฟตในปัสสาวะ) และกระตุ้น 1-alpha-hydroxylase เพื่อสร้างแคลซิไตรออล ในกระดูก PTH ไม่ออกฤทธิ์โดยตรงต่อเซลล์สลายกระดูก แต่จะส่งสัญญาณผ่านเซลล์สร้างกระดูกและเซลล์สโตรมาเพื่อเพิ่มการแสดงออกของ RANKL เมื่อเทียบกับตัวรับหลอก osteoprotegerin ซึ่งจะส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของเซลล์สลายกระดูกและการสลายกระดูกที่ปล่อยแคลเซียมและฟอสเฟต แคลซิไตรออลจะจับกับตัวรับวิตามินดีในนิวเคลียส ซึ่งจะรวมตัวกับตัวรับเรตินอยด์ X แบบเฮเทอโรไดเมอร์เพื่อควบคุมการถอดรหัสยีนที่เกี่ยวข้องกับการดูดซึมแคลเซียมและฟอสเฟตในลำไส้ และมีส่วนช่วยในการปรับโครงสร้างกระดูก ผลสุทธิของฮอร์โมนทั้งสองคือการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมในซีรัมที่ประสานกันจากลำไส้ ไต และกระดูก

Clinical relevance

กลไกเหล่านี้เป็นพื้นฐานของการตีความทางสรีรวิทยาว่าแคลเซียมและฟอสเฟตถูกระดมและเก็บรักษาไว้อย่างไร และเป็นกรอบแนวคิด เช่น ผลกระทบของ PTH ต่อการขับฟอสเฟตในปัสสาวะ และการหมุนเวียนของกระดูกที่ขับเคลื่อนโดย PTH ข้อมูลนี้อธิบายกลไกปกติและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

การรับรู้ว่า PTH เพิ่มแคลเซียมผ่านการทำงานร่วมกันของไตและโครงกระดูกได้พัฒนาขึ้นพร้อมกับการโคลนตัวรับ PTH/PTHrP และตัวรับวิตามินดี ความก้าวหน้าทางแนวคิดที่สำคัญคือการค้นพบระบบ RANKL-RANK-osteoprotegerin ในช่วงเปลี่ยนสหัสวรรษ ซึ่งอธิบายว่า PTH และปัจจัยอื่นๆ ควบคุมการสร้างเซลล์สลายกระดูกทางอ้อมผ่านเซลล์สายสร้างกระดูกได้อย่างไร ซึ่งช่วยชี้แจงตรรกะระดับเซลล์ของการปรับโครงสร้างกระดูก

Key figures

• Lorenz C. Hofbauer
• Sundararaman Swaminathan

Seminal works

• khundmiri-2016
• hofbauer-2000
• christakos-2016

Frequently asked questions

PTH ออกฤทธิ์โดยตรงต่อเซลล์สลายกระดูกหรือไม่?

ไม่ PTH ออกฤทธิ์ต่อเซลล์สร้างกระดูกและเซลล์สโตรมา ซึ่งจะตอบสนองโดยการเพิ่ม RANKL เมื่อเทียบกับ osteoprotegerin ซึ่งจะกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของเซลล์สลายกระดูกและการสลายกระดูกที่ปล่อยแคลเซียม

PTH และแคลซิไตรออลแตกต่างกันอย่างไรในการออกฤทธิ์เป้าหมาย?

PTH ส่งสัญญาณผ่านตัวรับบนผิวเซลล์เพื่อเปลี่ยนแปลงการจัดการแคลเซียมและฟอสเฟตของไตและการปรับโครงสร้างกระดูก ในขณะที่แคลซิไตรออลออกฤทธิ์ผ่านตัวรับในนิวเคลียสเพื่อควบคุมการถอดรหัสยีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมและฟอสเฟตในลำไส้