โครงสร้างโปรตีนและตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์
พลังการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์มาจากโครงสร้างสามมิติของเอนไซม์: สายโพลีเปปไทด์ที่พับตัวจะจัดเรียงหมู่กรดอะมิโนจำนวนเล็กน้อยในอวกาศเพื่อสร้างตำแหน่งออกฤทธิ์ ซึ่งเป็นช่องหรือร่องที่สารตั้งต้นเข้าจับและเร่งปฏิกิริยาเคมี หัวข้อนี้จะอธิบายว่าโครงสร้างโปรตีนในระดับต่างๆ ก่อให้เกิดตำแหน่งออกฤทธิ์ได้อย่างไร และตำแหน่งนั้นบรรลุความจำเพาะได้อย่างไร
Definition
ตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์คือบริเวณของโปรตีนที่พับตัว ซึ่งเกิดจากหมู่กรดอะมิโนที่ถูกนำมารวมกันโดยโครงสร้างตติยภูมิ (และมักจะเป็นโครงสร้างจตุรภูมิ) ซึ่งเป็นตำแหน่งที่สารตั้งต้นเข้าจับและเกิดการเร่งปฏิกิริยา
Scope
เนื้อหานี้ครอบคลุมโครงสร้างโปรตีนทั้งสี่ระดับที่เกี่ยวข้องกับการเร่งปฏิกิริยา สถาปัตยกรรมของตำแหน่งออกฤทธิ์ (ตำแหน่งย่อยสำหรับการจับและหมู่กรดอะมิโนที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยา) แบบจำลองการจดจำสารตั้งต้นแบบกุญแจและลูกกุญแจ (lock-and-key) และแบบจำลองการปรับตัวให้เข้ากัน (induced-fit) และวิธีการจัดจำแนกโครงสร้างที่จัดระเบียบการพับตัวของเอนไซม์ เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับสถาปัตยกรรมของเอนไซม์ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก
Core questions
- โครงสร้างปฐมภูมิ ทุติยภูมิ ตติยภูมิ และจตุรภูมิ รวมกันเพื่อสร้างตำแหน่งออกฤทธิ์ได้อย่างไร?
- หมู่กรดอะมิโนใดที่จับกับสารตั้งต้นและหมู่กรดอะมิโนใดที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยา?
- ตำแหน่งออกฤทธิ์บรรลุความจำเพาะของสารตั้งต้นได้อย่างไร?
- โครงสร้างและการพับตัวของเอนไซม์ถูกจัดจำแนกอย่างไร?
Key concepts
- โครงสร้างปฐมภูมิ ทุติยภูมิ ตติยภูมิ และจตุรภูมิ
- ตำแหน่งออกฤทธิ์ (ตำแหน่งย่อยสำหรับการจับและการเร่งปฏิกิริยา)
- หมู่กรดอะมิโนที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยา
- ความจำเพาะของสารตั้งต้น
- การเปลี่ยนแปลงรูปร่าง (conformational change)
- โดเมนโครงสร้างและการพับตัว
Key theories
- แบบจำลองกุญแจและลูกกุญแจ (Lock-and-key model)
- ตำแหน่งออกฤทธิ์มีรูปร่างที่แข็งและเข้ากันได้ ซึ่งยอมให้เฉพาะสารตั้งต้นที่เข้ากันได้เท่านั้น เป็นคำอธิบายแรกเริ่มของความจำเพาะของเอนไซม์ ซึ่งต่อมาได้รับการปรับปรุงโดยแบบจำลองแบบไดนามิก
- การปรับตัวให้เข้ากัน (Induced fit)
- การจับของสารตั้งต้นจะกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง ซึ่งจะปรับตำแหน่งออกฤทธิ์ให้เข้ากับสารตั้งต้น ซึ่งอธิบายถึงความจำเพาะและการจัดตำแหน่งการเร่งปฏิกิริยาที่แบบจำลองที่แข็งไม่สามารถทำได้
Mechanisms
ลำดับกรดอะมิโน (โครงสร้างปฐมภูมิ) จะพับตัวเป็นเกลียวและแผ่นเฉพาะที่ (โครงสร้างทุติยภูมิ) ซึ่งจะรวมตัวกันเป็นรูปร่างสามมิติที่กะทัดรัด (โครงสร้างตติยภูมิ) ในเอนไซม์หลายชนิด สายโซ่หลายสายจะรวมตัวกัน (โครงสร้างจตุรภูมิ) การพับตัวนี้จะนำหมู่กรดอะมิโนที่อยู่ห่างกันในลำดับมาอยู่รวมกันเพื่อสร้างตำแหน่งออกฤทธิ์ ซึ่งหมู่กรดอะมิโนที่ทำหน้าที่จับจะยึดสารตั้งต้นไว้ในทิศทางที่กำหนด และหมู่กรดอะมิโนที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาจะทำให้สถานะเปลี่ยนผ่านเสถียรขึ้น การจดจำสารตั้งต้นอธิบายได้ด้วยรูปร่างที่เข้ากัน (กุญแจและลูกกุญแจ) และที่แม่นยำกว่าคือการปรับตัวให้เข้ากัน (induced fit) ซึ่งการจับจะปรับเปลี่ยนรูปร่างของตำแหน่ง การจัดจำแนกโครงสร้างจะจัดกลุ่มเอนไซม์ตามการพับตัวที่คล้ายกัน ซึ่งเผยให้เห็นว่าสถาปัตยกรรมที่เกิดขึ้นซ้ำๆ สนับสนุนการทำงานของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องได้อย่างไร
Clinical relevance
ตำแหน่งออกฤทธิ์เป็นคุณลักษณะทางโครงสร้างที่สารยับยั้งเอนไซม์และยาหลายชนิดได้รับการออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมาย ดังนั้นสถาปัตยกรรมของตำแหน่งออกฤทธิ์จึงเป็นพื้นฐานสำคัญสำหรับเภสัชวิทยาและชีววิทยาโครงสร้าง เนื้อหานี้อธิบายว่าโครงสร้างสร้างความจำเพาะในการเร่งปฏิกิริยาได้อย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจวินิจฉัยหรือรักษาเฉพาะบุคคล
History
แนวคิดที่ว่าความจำเพาะของเอนไซม์สะท้อนถึงความเข้ากันได้นั้นมีมาตั้งแต่การเปรียบเทียบแบบกุญแจและลูกกุญแจของ Emil Fischer ในช่วงปลายศตวรรษที่สิบเก้า การกำหนดโครงสร้างเอนไซม์แรกด้วยการเลี้ยวเบนรังสีเอกซ์ในปี 1960 ทำให้มองเห็นตำแหน่งออกฤทธิ์ได้ ในขณะที่ข้อเสนอ induced-fit ของ Koshland (1958) ได้นำเสนอมุมมองแบบไดนามิกซึ่งปัจจุบันเป็นหัวใจสำคัญของเอนไซม์วิทยา ความพยายามในการจัดจำแนกโครงสร้าง เช่น SCOP (Murzin และคณะ, 1995) ได้จัดระเบียบแคตตาล็อกของการพับตัวของโปรตีนที่เพิ่มขึ้น รวมถึงเอนไซม์ด้วย
Key figures
- Daniel E. Koshland
- Christian B. Anfinsen
- Cyrus Chothia
Related topics
Seminal works
- koshland-1958
- murzin-1995
- anfinsen-1973
Frequently asked questions
- ความแตกต่างระหว่างตำแหน่งจับ (binding site) และตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา (catalytic site) คืออะไร?
- ภายในตำแหน่งออกฤทธิ์ หมู่กรดอะมิโนที่ทำหน้าที่จับ (จดจำสารตั้งต้น) จะยึดสารตั้งต้นไว้ ในขณะที่หมู่กรดอะมิโนที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาจะดำเนินการทางเคมี หน้าที่ทั้งสองทับซ้อนกันในช่องเดียวกัน แต่มีความแตกต่างกันในเชิงแนวคิด
- ทำไมการปรับตัวให้เข้ากัน (induced fit) จึงมีความสำคัญต่อความจำเพาะ?
- เนื่องจากตำแหน่งออกฤทธิ์จะปรับเปลี่ยนรูปร่างเมื่อมีการจับ จึงสามารถจัดตำแหน่งหมู่เร่งปฏิกิริยาได้อย่างแม่นยำ และแยกแยะโมเลกุลที่จับได้แต่ไม่สามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่างที่เป็นประโยชน์ได้