การควบคุมโกนาโดโทรปินและ GnRH

การควบคุมโกนาโดโทรปินอธิบายว่าไฮโปทาลามัสควบคุมการหลั่งโกนาโดโทรปินจากต่อมใต้สมองได้อย่างไร ซึ่งได้แก่ ลูทิไนซิงฮอร์โมน (LH) และฟอลลิเคิลสติมิวเลติงฮอร์โมน (FSH) สัญญาณควบคุมคือ โกนาโดโทรปินรีลีสซิงฮอร์โมน (GnRH) ซึ่งเป็นเดคาเปปไทด์ที่หลั่งออกมาเป็นช่วงๆ โดยเซลล์ประสาทไฮโปทาลามัส ความถี่ของพัลส์เหล่านี้ต่างหาก ไม่ใช่แค่การมีอยู่ของพัลส์ ที่กำหนดรูปแบบการหลั่งโกนาโดโทรปิน

Definition

การควบคุมโกนาโดโทรปินคือการควบคุม LH และ FSH ที่หลั่งจากไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมองผ่าน GnRH แบบพัลส์ ซึ่งความถี่พัลส์ของ GnRH ที่ถูกปรับโดยสัญญาณคิสเปปตินจากส่วนต้นและการย้อนกลับของสเตียรอยด์จากต่อมเพศ จะเป็นตัวกำหนดรูปแบบการหลั่งโกนาโดโทรปิน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเซลล์ประสาท GnRH และตัวสร้างพัลส์ (pulse generator) การพึ่งพาการหลั่งโกนาโดโทรปินต่อ GnRH ที่เป็นพัลส์มากกว่าแบบต่อเนื่อง การถอดรหัสความถี่พัลส์ที่แตกต่างกันเป็น LH เทียบกับ FSH สัญญาณคิสเปปตินที่กระตุ้นเซลล์ประสาท GnRH และการย้อนกลับของสเตียรอยด์ต่อระบบ เป็นหัวข้ออ้างอิงทางสรีรวิทยาและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ทำไม GnRH ต้องถูกส่งเป็นพัลส์เพื่อรักษาระดับการหลั่งโกนาโดโทรปิน?
• ความถี่พัลส์ของ GnRH ควบคุม LH และ FSH แตกต่างกันอย่างไร?
• สัญญาณจากส่วนต้นใดที่กระตุ้นตัวสร้างพัลส์ GnRH?
• สเตียรอยด์จากต่อมเพศส่งสัญญาณย้อนกลับเพื่อปรับ GnRH และการหลั่งโกนาโดโทรปินได้อย่างไร?

Key concepts

• GnRH เดคาเปปไทด์
• ตัวสร้างพัลส์ GnRH
• การไหลเวียนของเลือดพอร์ทัลของต่อมใต้สมอง
• การเข้ารหัสความถี่พัลส์ของ LH เทียบกับ FSH
• สัญญาณคิสเปปติน / KISS1R (GPR54)
• การลดความไวของโกนาโดโทรป
• การย้อนกลับของสเตียรอยด์ต่อเซลล์ประสาท GnRH

Key theories

ความต้องการ GnRH แบบพัลส์

การส่ง GnRH เป็นช่วงๆ รักษาระดับการหลั่งโกนาโดโทรปิน ในขณะที่การส่งแบบต่อเนื่องจะลดความไวของโกนาโดโทรปและยับยั้ง LH และ FSH ดังนั้นต่อมใต้สมองจึงอ่านความถี่ของพัลส์ GnRH เป็นสัญญาณที่ทำงานอยู่

คิสเปปตินในฐานะผู้ควบคุมการหลั่ง GnRH

สัญญาณคิสเปปตินผ่านตัวรับ (GPR54/KISS1R) จำเป็นสำหรับการกระตุ้นเซลล์ประสาท GnRH; การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานทำให้เกิดความล้มเหลวในการหลั่งโกนาโดโทรปินในวัยเจริญพันธุ์ ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์ประสาทคิสเปปตินอยู่เหนือตัวสร้างพัลส์ GnRH

Mechanisms

เซลล์ประสาท GnRH ในไฮโปทาลามัสจะหลั่ง GnRH เป็นช่วงๆ เข้าสู่หลอดเลือดพอร์ทัลของต่อมใต้สมอง ทำให้เซลล์โกนาโดโทรปของต่อมใต้สมองได้รับการกระตุ้นเป็นระยะๆ การทดลองในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของ Knobil ได้แสดงให้เห็นว่าการเป็นพัลส์นี้มีความสำคัญอย่างยิ่ง: GnRH ที่เป็นช่วงๆ จะฟื้นฟูและรักษาระดับการหลั่ง LH และ FSH ในขณะที่การให้แบบต่อเนื่องจะยับยั้งการหลั่งผ่านการลดความไวของตัวรับ (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980) ความถี่พัลส์เองก็ให้ข้อมูลเช่นกัน โดยพัลส์ที่เร็วขึ้นจะส่งเสริม LH และพัลส์ที่ช้าลงจะส่งเสริม FSH เซลล์ประสาท GnRH ไม่ได้ทำงานเพียงลำพัง; เซลล์ประสาทคิสเปปตินที่ส่งสัญญาณผ่าน KISS1R (GPR54) ให้แรงกระตุ้นที่สำคัญ และมนุษย์ที่มีการกลายพันธุ์ของ GPR54 ที่ทำให้เกิดการไม่ทำงานจะไม่สามารถหลั่งโกนาโดโทรปินที่จำเป็นสำหรับการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ได้ (Seminara et al., 2003; Herbison, 2016) สเตียรอยด์จากต่อมเพศจะส่งสัญญาณย้อนกลับไปยังเครือข่ายนี้เพื่อปรับความถี่และขนาดของพัลส์

Clinical relevance

การทำความเข้าใจการควบคุม GnRH แบบพัลส์ช่วยอธิบายในระดับสรีรวิทยาว่าทำไม GnRH ที่ให้แบบต่อเนื่องเทียบกับแบบพัลส์จึงให้ผลตรงกันข้ามต่อแกนการสืบพันธุ์ และทำไมการรบกวนสัญญาณคิสเปปตินจึงทำให้การเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์บกพร่อง นี่คือเอกสารอ้างอิงเกี่ยวกับกลไก ไม่ใช่คำแนะนำและไม่ได้กล่าวถึงปริมาณยาหรือการจัดการรายบุคคล

History

GnRH ถูกแยกและจัดลำดับในต้นทศวรรษ 1970 จากนั้น Knobil และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าสัญญาณไฮโปทาลามัสที่กระตุ้นต่อมใต้สมองนั้นเป็นแบบพัลส์ ซึ่งเป็นการค้นพบที่เปลี่ยนกรอบแนวคิดประสาทวิทยาต่อมไร้ท่อเกี่ยวกับการสืบพันธุ์โดยมีตัวสร้างพัลส์ GnRH เป็นศูนย์กลาง (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980) การค้นพบในปี 2003 ว่าการกลายพันธุ์ใน GPR54 ทำให้การเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์บกพร่อง ได้ระบุว่าสัญญาณคิสเปปตินเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของเซลล์ประสาท GnRH จากส่วนต้น (Seminara et al., 2003) และงานวิจัยต่อมาได้รวมคิสเปปตินเข้ากับแบบจำลองการสร้างพัลส์ (Herbison, 2016)

Debates

พื้นฐานทางเซลล์ของตัวสร้างพัลส์ GnRH คืออะไร?

ไม่ว่าการหลั่ง GnRH ที่เป็นจังหวะจะเกิดขึ้นภายในเซลล์ประสาท GnRH เอง หรือถูกกำหนดโดยเครือข่ายเซลล์ประสาทคิสเปปติน (KNDy) จากส่วนต้น ยังคงเป็นคำถามที่ยังมีการถกเถียงกันอยู่ โดยมีหลักฐานที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ที่สนับสนุนบทบาทสำคัญของประชากรเซลล์ประสาทคิสเปปติน

Key figures

• Ernst Knobil
• Allan Herbison
• Stephanie Seminara
• Andrew Schally
• Roger Guillemin

Seminal works

• belchetz-1978
• knobil-1980
• seminara-2003

Frequently asked questions

ทำไม GnRH แบบต่อเนื่องจึงยับยั้งแทนที่จะกระตุ้นโกนาโดโทรปิน?

GnRH แบบต่อเนื่องจะลดความไวของเซลล์โกนาโดโทรปในต่อมใต้สมอง ทำให้การหลั่ง LH และ FSH ลดลง มีเพียง GnRH แบบเป็นช่วงๆ เท่านั้นที่รักษาระดับการหลั่งโกนาโดโทรปินตามปกติ

ความถี่พัลส์ของ GnRH ส่งผลต่อ LH และ FSH แตกต่างกันอย่างไร?

ความถี่พัลส์ของ GnRH ที่เร็วขึ้นมักจะส่งเสริมการหลั่ง LH ในขณะที่ความถี่ที่ช้าลงจะส่งเสริม FSH ดังนั้นเซลล์โกนาโดโทรปจึงถอดรหัสความถี่พัลส์เพื่อกำหนดอัตราส่วนการหลั่งของโกนาโดโทรปินทั้งสอง