จังหวะเซอร์คาเดียนและวงจรฮอร์โมน

ฮอร์โมนหลายชนิดไม่ได้หลั่งออกมาในอัตราคงที่ แต่จะเพิ่มขึ้นและลดลงตามตารางเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง ซึ่งถูกกำหนดโดยนาฬิกาภายในร่างกาย ตัวควบคุมหลักในไฮโปทาลามัสจะปรับจังหวะเหล่านี้ให้เข้ากับวงจรกลางวัน-กลางคืน เพื่อให้ฮอร์โมนต่างๆ เช่น คอร์ติซอล โกรทฮอร์โมน และเมลาโทนิน มีระดับสูงสุดในช่วงเวลาที่เฉพาะเจาะจง

Definition

จังหวะเซอร์คาเดียนของฮอร์โมนคือวงจรการหลั่งฮอร์โมนประมาณ 24 ชั่วโมง ซึ่งสร้างขึ้นโดยนาฬิกาโมเลกุลภายในร่างกาย และถูกปรับให้เข้ากับสภาพแวดล้อมโดยซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียสในไฮโปทาลามัส

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานทางโมเลกุลและกายวิภาคของนาฬิกาชีวภาพในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม บทบาทของซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียส (suprachiasmatic nucleus) ในฐานะตัวควบคุมหลัก วิธีที่นาฬิกาชีวภาพกำหนดจังหวะรายวันของการหลั่งฮอร์โมน และความแตกต่างระหว่างวงจรฮอร์โมนแบบเซอร์คาเดียน แบบเป็นจังหวะ และแบบยาวนานกว่า เป็นหัวข้อทางสรีรวิทยา ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือสิ่งที่สร้างจังหวะเซอร์คาเดียนในระดับโมเลกุล?
• ซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียสทำหน้าที่เป็นนาฬิกาหลักได้อย่างไร?
• ฮอร์โมนใดบ้างที่แสดงจังหวะรายวันที่โดดเด่นและมีระดับสูงสุดเมื่อใด?
• จังหวะเซอร์คาเดียนเกี่ยวข้องกับวงจรฮอร์โมนแบบเป็นจังหวะและแบบยาวนานกว่าอย่างไร?

Key concepts

• ซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียส (นาฬิกาหลัก)
• ยีนนาฬิกาและวงจรป้อนกลับแบบถอดรหัส-แปลรหัส
• การปรับตัวเข้ากับแสง
• จังหวะรายวันของคอร์ติซอล
• เมลาโทนินและวงจรการหลับ-ตื่น
• การหลั่งโกรทฮอร์โมนในเวลากลางคืน
• การหลั่งแบบเป็นจังหวะเทียบกับแบบเซอร์คาเดียน
• วงจรแบบอัลตราเดียนและอินฟราเดียน

Key theories

วงจรป้อนกลับแบบถอดรหัส-แปลรหัส

นาฬิกาชีวภาพของเซลล์สร้างขึ้นจากชุดยีนนาฬิกาซึ่งผลิตภัณฑ์โปรตีนของพวกมันจะยับยั้งการถอดรหัสของตัวเอง ความล่าช้าในวงจรป้อนกลับเชิงลบนี้ทำให้เกิดการแกว่งตัวที่ยั่งยืนเองได้โดยมีคาบประมาณ 24 ชั่วโมง

ตัวควบคุมหลักที่ปรับจังหวะส่วนปลาย

ซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียส ซึ่งถูกปรับให้เข้ากับแสงโดยเรตินา จะประสานงานนาฬิกาชีวภาพทั่วร่างกายและกำหนดเวลาประจำวันให้กับผลผลิตทางระบบประสาทและต่อมไร้ท่อ โดยปรับจังหวะฮอร์โมนให้เข้ากับวงจรกลางวัน-กลางคืน

Mechanisms

ภายในเซลล์แต่ละเซลล์ ชุดยีนนาฬิกาหลักจะสร้างวงจรป้อนกลับแบบถอดรหัส-แปลรหัส (transcription-translation feedback loop): โปรตีนกระตุ้นจะขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนยับยั้ง ซึ่งผลิตภัณฑ์ของยีนเหล่านั้นจะยับยั้งโปรตีนกระตุ้น และความล่าช้าที่เกิดขึ้นจะทำให้เกิดการแกว่งตัวที่ยั่งยืนเองได้ประมาณ 24 ชั่วโมง ซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียสของไฮโปทาลามัสประกอบด้วยเครือข่ายของเซลล์นาฬิกาเหล่านี้ ซึ่งจะถูกปรับใหม่ทุกวันด้วยสัญญาณแสงจากเรตินา และทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลักที่ปรับนาฬิกาชีวภาพส่วนปลายและผลผลิตทางระบบประสาทและต่อมไร้ท่อ ผ่านเส้นทางประสาทและฮอร์โมน ซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียสจะกำหนดเวลาประจำวันให้กับแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง (hypothalamic-pituitary axes) ดังนั้นคอร์ติซอลจึงมีระดับสูงสุดใกล้เวลาตื่นนอน โกรทฮอร์โมนจะถูกหลั่งออกมาส่วนใหญ่ในช่วงต้นของการนอนหลับลึก และเมลาโทนินจะเพิ่มขึ้นในเวลากลางคืน จังหวะเซอร์คาเดียนเหล่านี้จะถูกซ้อนทับด้วยการหลั่งแบบเป็นจังหวะที่เร็วกว่า และวงจรที่ยาวนานกว่า เช่น วงจรประจำเดือน

Clinical relevance

เนื่องจากระดับฮอร์โมนมีการเปลี่ยนแปลงที่คาดการณ์ได้ตลอดทั้งวัน เวลาที่ทำการวัดฮอร์โมนจึงเป็นส่วนหนึ่งของการตีความค่า และการหยุดชะงักของจังหวะเซอร์คาเดียนถือว่ามีความสำคัญทางสรีรวิทยา ข้อมูลนี้อธิบายถึงจังหวะการหลั่งปกติและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

แบบจำลองนาฬิกาโมเลกุลและบทบาทของซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียสในฐานะตัวควบคุมหลักได้รับการยืนยันในการทบทวนวรรณกรรมที่อ้างอิงอย่างกว้างขวาง การค้นพบกลไกป้อนกลับของยีนนาฬิกาได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2017 การเชื่อมโยงของนาฬิกาชีวภาพกับผลผลิตของต่อมไร้ท่อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งแกน HPA ได้รับการสรุปไว้ในการทบทวนเฉพาะทาง

History

จังหวะรายวันทางสรีรวิทยาได้รับการสังเกตมานานแล้ว แต่ลักษณะที่เกิดจากภายในและมีพื้นฐานทางพันธุกรรมได้รับการพิสูจน์ในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 การระบุซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียสว่าเป็นนาฬิกาหลักในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และการโคลนยีนนาฬิกาในภายหลัง ได้เปิดเผยวงจรป้อนกลับแบบถอดรหัส-แปลรหัส ซึ่งเป็นกลไกทางโมเลกุลสำหรับการกำหนดเวลาการหลั่งฮอร์โมนรายวัน

Key figures

• Joseph S. Takahashi
• Steven M. Reppert
• Michael W. Young
• George P. Chrousos

Seminal works

• reppert-weaver-2002
• takahashi-2016

Frequently asked questions

นาฬิกาหลักของร่างกายคืออะไร?

ซูพราไคแอสมาติกนิวเคลียส ซึ่งเป็นบริเวณเล็กๆ ของไฮโปทาลามัส มันสร้างจังหวะที่ยั่งยืนเองได้ประมาณ 24 ชั่วโมง ถูกปรับใหม่ทุกวันด้วยแสง และประสานงานนาฬิกาชีวภาพและจังหวะฮอร์โมนทั่วร่างกาย

ทำไมคอร์ติซอลจึงแตกต่างกันไปตลอดทั้งวัน?

นาฬิกาชีวภาพขับเคลื่อนแกน HPA เพื่อให้การหลั่งคอร์ติซอลเพิ่มขึ้นถึงจุดสูงสุดประมาณเวลาตื่นนอนและลดลงถึงจุดต่ำสุดในเวลากลางคืน ทำให้เกิดจังหวะรายวันที่เป็นลักษณะเฉพาะ