Genomisk prägling och parent-of-origin-effekter

För en liten uppsättning gener spelar det roll vilken förälder en allel kom ifrån: prägling tystar en föräldrakopia genom epigenetiska markeringar, så att nedärvningen kan bryta mot den vanliga symmetrin i den Mendelska nedärvningen.

Definition

Genomisk prägling är en epigenetisk process där vissa gener endast uttrycks från en föräldraallel beroende på om den ärvdes från modern eller fadern, vilket ger parent-of-origin-effekter på fenotypen.

Scope

Detta ämne behandlar fenomenet genomisk prägling, den epigenetiska markeringen av alleler i könscellerna beroende på föräldraursprung, det resulterande monoallela, föräldraspecifika uttrycket av präglade gener, återställningen av präglingar mellan generationer, och de klassiska präglingssjukdomarna som uppstår när markeringarna eller de kromosomer som bär dem störs. Det behandlar parent-of-origin-effekter som ett specialfall av epigenetisk reglering; de allmänna kromatinmekanismerna behandlas i det angränsande ämnet.

Core questions

• Hur etableras präglingar i könscellerna och återställs mellan generationer?
• Varför bestämmer en allels föräldraursprung om den uttrycks?
• Hur orsakar präglingsfel och uniparental disomi sjukdom?
• Varför kan prägling ha utvecklats trots den redundans den offrar?

Key concepts

• Genomisk prägling och monoallelt uttryck
• Etablering i könscellerna och återställning av präglingar
• Präglingskontrollregioner
• Uniparental disomi
• Präglingssjukdomar

Mechanisms

Under gametogenesen etableras differentiell DNA-metylering vid präglingskontrollregioner beroende på förälderns kön, så de maternella och paternella kopiorna av en präglad gen bär distinkta markeringar; dessa tystar en allel hos avkomman, och eftersom markeringarna raderas och återetableras varje generation, beror uttrycket på det senaste föräldraursprunget snarare än DNA-sekvensen.

Clinical relevance

Prägling förklarar varför deletioner av samma kromosomregion orsakar Prader-Willis syndrom när de ärvs paternellt och Angelmans syndrom när de ärvs maternellt, och varför uniparental disomi kan orsaka sjukdom; att känna igen parent-of-origin-mönster är viktigt vid genetisk diagnos och rådgivning.

History

Kärnöverföringsexperiment på möss i mitten av 1980-talet visade att maternella och paternella genom inte är ekvivalenta, vilket etablerade prägling; de första präglade generna identifierades omkring 1991, och Haigs parental-konflikt-hypotes erbjöd en evolutionär förklaring till varför prägling uppstod.

Debates

Varför prägling utvecklades

Den ledande parental-konflikt-hypotesen hävdar att prägling återspeglar en dragkamp mellan paternella alleler som gynnar större resursutvinning av avkomman och maternella alleler som begränsar den, men alternativa förklaringar finns och frågan är fortfarande öppen.

Key figures

• Azim Surani
• Davor Solter
• David Haig

Seminal works

• allis2007

Frequently asked questions

Vad betyder parent-of-origin-effekt?

Det betyder att fenotypen som produceras av en allel beror på om den ärvdes från modern eller fadern; för präglade gener tystas en föräldrakopia epigenetiskt, så endast kopian från den andra föräldern uttrycks.

Hur kan samma deletion orsaka två olika syndrom?

Om en kromosomregion innehåller präglade gener, innebär förlust av den från den paternella kromosomen att de enda aktiva kopiorna av paternellt uttryckta gener försvinner, medan förlust av den från den maternella kromosomen tar bort maternellt uttryckta gener, vilket ger distinkta sjukdomar som Prader-Willis och Angelmans syndrom.