Neurodegenerativa sjukdomar och demenssjukdomar
Neurodegenerativa sjukdomar och demenssjukdomar är en familj av kroniska, progressiva tillstånd där nervceller i hjärnan eller ryggmärgen gradvis går förlorade, vilket leder till ackumulerande underskott i kognition, rörelseförmåga eller båda. Sett ur klinisk neurologisk synvinkel inkluderar de Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar, Parkinsons sjukdom, frontotemporal demens, amyotrofisk lateralskleros och multipel skleros, och tillsammans utgör de en stor och ökande andel av den globala sjukdomsbördan från neurologiska sjukdomar i takt med att befolkningen åldras.
Definition
Neurodegenerativa sjukdomar är tillstånd som kännetecknas av progressiv strukturell och funktionell förlust av neuroner, ofta associerat med felveckning och ackumulering av specifika proteiner (såsom amyloid-beta, tau, alfa-synuklein eller TDP-43) och som leder till kliniska syndrom av demens, rörelsestörningar eller motorneuronsvikt.
Scope
Detta område ger läsaren en överblick över de gemensamma dragen hos neurodegenerativa sjukdomar som en klinisk klass: selektiv sårbarhet hos neuronpopulationer, onormal proteinackumulering, ett progressivt och till stor del oåterkalleligt förlopp, samt stereotyp spridning av patologi genom sammanhängande hjärnregioner. Det ramar in de enskilda entiteter som beskrivs som ämnen under detta inom klinisk neurologi. Det är en referensöversikt över hur denna sjukdomsfamilj konceptualiseras, inte en klinisk handbok.
Sub-topics
Core questions
- Vad gör att vissa neuronpopulationer är selektivt sårbara vid varje sjukdom?
- Hur ackumuleras och sprids felveckade proteiner genom neurala nätverk?
- Hur konvergerar distinkta molekylära patologier mot överlappande kliniska syndrom?
- Hur kan biomarkörer definiera dessa sjukdomar biologiskt före eller samtidigt med symtom?
Key concepts
- Selektiv neuronal sårbarhet
- Proteinopati
- Amyloid-beta, tau, alfa-synuklein och TDP-43
- Progressivt och oåterkalleligt förlopp
- Neuroinflammation och gliacellsvar
- Biomarkörbaserad sjukdomsdefinition
- Blandad patologi i äldre hjärnor
Key theories
- Proteinveckning och ackumulering
- Många neurodegenerativa sjukdomar förenas av ackumuleringen av specifika felveckade proteiner till olösliga aggregat, vilket gör att de kan grupperas som proteinopatier (till exempel amyloidopatier, tauopatier, synukleinopatier och TDP-43-proteinopatier).
- Prionliknande spridning
- Patologiska proteinaggregat kan fungera som mallar för felveckning av normalt protein och sprida sig längs anatomiskt sammanhängande vägar, vilket ger en ram för den stereotypa progressionen av patologi som ses i flera av dessa sjukdomar.
Mechanisms
I denna familj tenderar sjukdomen att börja med felveckning och ackumulering av ett karakteristiskt protein inom sårbara neuroner, åtföljt av synaptisk dysfunktion, nedsatt proteinutsöndring, mitokondriell och oxidativ stress, samt ett ihållande gliainflammatoriskt svar. Patologin börjar typiskt fokalt och sprider sig i ett stereotypt mönster genom sammanhängande kretsar, vilket hjälper till att förklara varför kliniska syndrom utvecklas förutsägbart över år. Överlappning är vanligt: distinkta molekylära patologier kan ge liknande syndrom, samma protein kan orsaka mer än en sjukdom, och äldre hjärnor innehåller ofta blandade patologier, vilket suddar ut gränser som klinisk klassificering drar skarpt (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).
Clinical relevance
Förståelsen av neurodegenerativ sjukdom som en klass informerar hur kliniker och forskare tolkar överlappande syndrom, kombinerar klinisk bedömning med bild- och fluidbiomarkörer, och resonerar kring prognos. Denna översikt beskriver hur sjukdomsfamiljen förstås och studeras; den utgör inte en grund för individuell diagnos eller behandlingsbeslut.
Epidemiology
Neurodegenerativa och relaterade neurologiska sjukdomar är bland de ledande globala bidragsgivarna till funktionshinder och en stor och växande dödsorsak, med en börda som stiger avsevärt i takt med att befolkningen åldras. Demenssjukdomar och rörelsestörningar dominerar denna börda i absoluta termer, och Global Burden of Disease-analyserna dokumenterar en markant ökning av fall under de senaste decennierna, till stor del driven av demografiska förändringar (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).
History
Identifieringen av distinkta neurodegenerativa sjukdomar utvecklades under mer än ett sekel, från klinisk-patologiska beskrivningar från 1800- och tidigt 1900-tal till den molekylära eran. Identifieringen av de proteiner som ackumuleras vid varje sjukdom, och insikten att dessa proteiner kan spridas genom nervsystemet i stereotypa mönster, omformade fältet kring gemensamma mekanismer för proteinopati och spridning, samtidigt som de kliniska distinktionerna mellan entiteter bevarades (Dugger & Dickson, 2017).
Debates
- Bör dessa sjukdomar klassificeras kliniskt eller molekylärt?
- Eftersom distinkta proteinopatier kan orsaka överlappande syndrom och ett enskilt syndrom kan ha flera underliggande patologier, finns det en pågående spänning mellan syndrombaserad klinisk klassificering och biomarkör- eller patologibaserad molekylär klassificering.
Key figures
- Alois Alzheimer
- James Parkinson
- Heiko Braak
- Dennis Dickson
- Manuela Neumann
Related topics
Seminal works
- dugger-dickson-2017
- neumann-2006
- gbd-neurology-2019
Frequently asked questions
- Vad kopplar samman de olika neurodegenerativa sjukdomarna?
- De flesta delar progressiv neuronal förlust kopplad till felveckning och ackumulering av specifika proteiner, ett långsamt och till stor del oåterkalleligt förlopp, och en tendens för patologi att sprida sig genom sammanhängande hjärnregioner, även om varje sjukdom riktar sig mot olika celler och ger olika symtom.
- Är demens samma sak som neurodegenerativ sjukdom?
- Nej. Demens är ett kliniskt syndrom av förvärvad kognitiv nedgång som har många orsaker; neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom är vanliga orsaker till demens, men vissa neurodegenerativa sjukdomar (till exempel amyotrofisk lateralskleros) påverkar primärt rörelse snarare än kognition.