Amyotrofisk lateralskleros

Amyotrofisk lateralskleros är en progressiv neurodegenerativ sjukdom i motorsystemet där övre och nedre motorneuroner förloras, vilket orsakar obönhörlig svaghet, muskelatrofi och spasticitet som typiskt fortskrider till andningssvikt. Det är den vanligaste formen av motorneuronjukdom hos vuxna och uppvisar klinisk och patologisk överlappning med frontotemporaldemens.

Definition

Amyotrofisk lateralskleros är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av degeneration av övre motorneuroner i motorcortex och nedre motorneuroner i hjärnstam och ryggmärg, med progressiv svaghet, muskelatrofi och spasticitet som följd, och som patologiskt i de flesta fall är associerad med aggregerat TDP-43.

Scope

Detta ämne behandlar amyotrofisk lateralskleros som en klinisk och biologisk entitet: den kombinerade engageringen av övre och nedre motorneuroner som definierar sjukdomen, dess TDP-43-patologi och genetiska orsaker, dess diagnostiska inramning, överlappningen med frontotemporaldemens samt epidemiologin. Det är en referensöversikt och ger inte diagnostiska protokoll eller behandlingsvägledning.

Core questions

• Hur definierar kombinerade övre och nedre motorneurontecken sjukdomen?
• Vilka molekylära och genetiska mekanismer driver motorneuronförlust?
• Hur överlappar ALS med frontotemporaldemens?
• Varför varierar det kliniska förloppet så mycket mellan patienter?

Key concepts

• Degeneration av övre och nedre motorneuroner
• TDP-43-patologi
• C9orf72, SOD1 och andra genetiska orsaker
• Bulbär kontra extremitetsdebut
• ALS-FTD-överlappning
• Progressivt engagemang av andningsmuskulaturen
• El Escorial diagnostiska kriterier

Key theories

TDP-43-proteinopati

De flesta fall av amyotrofisk lateralskleros karakteriseras av cytoplasmiska aggregat av TDP-43 i motorneuroner — samma protein som är involverat vid en stor del av frontotemporallobsdegenerationen — vilket ger en molekylär länk mellan de två sjukdomarna.

ALS-FTD genetiskt och kliniskt spektrum

Delade genetiska orsaker, mest framträdande C9orf72-repeatsexpansioner, och delad TDP-43-patologi stödjer uppfattningen att amyotrofisk lateralskleros och frontotemporaldemens befinner sig på ett kontinuum snarare än att vara helt separata sjukdomar.

Mechanisms

Amyotrofisk lateralskleros innebär progressiv förlust av både övre motorneuroner i motorcortex och kortikospinala banor och nedre motorneuroner i hjärnstam och ryggmärg, vilket ger en kombination av spasticitet och livliga reflexer tillsammans med svaghet, atrofi och fascikulationer. I de flesta fall innehåller motorneuronerna cytoplasmiska aggregat av TDP-43, vilket molekylärt kopplar sjukdomen till frontotemporallobsdegeneration; föreslagna bidragande mekanismer till neuronalt celldöd inkluderar störd RNA-processering, proteinaggregation, excitotoxicitet, oxidativ och mitokondriell stress samt nedsatt axonal transport. En minoritet av fallen är familjära, med C9orf72-repeatsexpansioner och SOD1-mutationer bland de erkända orsakerna (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Amyotrofisk lateralskleros är den dominerande motorneuronjukdomen hos vuxna, och förståelse av dess kombinerade övre och nedre motorneuronpatologi samt dess TDP-43- och genetiska grund ger vägledning om hur sjukdomen identifieras och särskiljs från imitatorer (mimics). Denna artikel beskriver hur sjukdomen definieras och studeras; den är inte en grund för individuella diagnostik- eller behandlingsbeslut.

Epidemiology

Amyotrofisk lateralskleros är ovanlig, med en incidens i storleksordningen några fall per 100 000 personår, med typisk debut i sena medelåldern till hög ålder och något vanligare förekomst hos män. De flesta fall är sporadiska, med ungefär en tiondel familjära; överlevnaden begränsas vanligtvis av progressivt engagemang av andningsmuskulaturen, även om progressionstakten varierar avsevärt (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot karakteriserade amyotrofisk lateralskleros på 1870-talet och kopplade den kliniska bilden av kombinerade övre och nedre motorneurontecken till degeneration av kortikospinala banor och framhornceller. Den senare identifieringen av SOD1-mutationer och därefter av TDP-43 som det viktigaste aggregerande proteinet, tillsammans med upptäckten av C9orf72-expansioner, omformade sjukdomen molekylärt och kopplade den till frontotemporaldemens, medan diagnostiska kriterier som El Escorial-ramverket standardiserade dess klassifikation (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

Är ALS och frontotemporaldemens en sjukdom eller två?

Överlappande TDP-43-patologi och delade genetiska orsaker såsom C9orf72-expansioner stödjer ett kontinuumperspektiv, medan distinkt dominerande klinisk presentation stöder praxis att klassificera dem separat.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Vad skiljer ALS från andra motorneuronjukdomar?

Amyotrofisk lateralskleros definieras av degeneration av både övre och nedre motorneuroner, vilket ger en kombination av spasticitet och svaghet med atrofi; detta kombinerade engagemang skiljer sjukdomen från former av motorneuronjukdom som enbart påverkar en av dessa populationer.

Är ALS ärftlig?

De flesta fall är sporadiska, men ungefär ett av tio är familjärt, och flera gener, däribland C9orf72 och SOD1, är erkända orsaker; C9orf72-expansionen kopplar också ALS till frontotemporaldemens.