Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är den vanligaste neurodegenerativa orsaken till demens, en progressiv störning präglad av ackumulation av amyloid-beta-plack och tau-neurofibrillära nystan i hjärnan samt gradvis förlust av minne och andra kognitiva förmågor. Den börjar typiskt med nedsättning av det senaste minnet och fortskrider under år till att påverka språk, resonerande, orientering och förmågan till ett självständigt liv.

Definition

Alzheimers sjukdom är en progressiv neurodegenerativ störning som neuropatologiskt definieras av extracellulära amyloid-beta-plack och intracellulära neurofibrillära nystan av hyperfosforylerat tau, åtföljda av synaptisk och neuronal förlust, och kliniskt av ett amnesticdominerande (eller, mindre vanligt, atypiskt) demenssyndrom.

Scope

Denna artikel behandlar den definierande neuropatologin vid Alzheimers sjukdom, amyloid- och tau-hypoteserna, det kliniska syndromet och dess typiska och atypiska presentationer, övergången mot biomarkörbaserade biologiska definitioner samt sjukdomens epidemiologi. Det är en referensöversikt av hur Alzheimers sjukdom förstås och klassificeras, inte en guide för diagnostik eller behandling av enskilda individer.

Core questions

• Hur förhåller sig amyloid-beta- och tau-patologi till varandra och till symtom?
• Varför föregår patologi ofta kliniska symtom med många år?
• Hur bör sjukdomen definieras: av kliniskt syndrom eller biologiskt via biomarkörer?
• Vad förklarar heterogeniteten i kliniska presentationer och progressionshastigheter?

Key concepts

• Amyloid-beta-plack
• Neurofibrillära nystan och hyperfosforylerat tau
• AT(N)-biomarkörklassificering
• Amnestica och atypiska presentationer (t.ex. posterior kortikal atrofi, logopenisk variant)
• Prekliniska, prodromala (mild kognitiv störning) och demensstadier
• APOE epsilon-4-riskallel
• Blandad patologi med cerebrovaskulära och andra förändringar

Key theories

Amyloidkaskadhypotesen

Ackumulation och aggregering av amyloid-beta föreslås vara en tidig, initierande händelse som utlöser en nedströms kaskad inbegripande tau-patologi, neuroinflammation, synaptisk förlust och neurodegeneration, även om den precisa kausala sekvensen och terapeutiska implikationerna fortfarande debatteras.

Biologisk definition via biomarkörer

NIA-AA:s forskningsramverk föreslår att Alzheimers sjukdom hos levande individer definieras av biomarkörer för amyloid, tau och neurodegeneration (AT(N)-systemet) snarare än enbart av kliniskt syndrom, och behandlar det som ett biologiskt kontinuum.

Mechanisms

Alzheimers sjukdom innebär aggregering av amyloid-beta till extracellulära plack och av hyperfosforylerat tau till intracellulära neurofibrillära nystan, åtföljd av synaptisk dysfunktion, neuroinflammation och progressiv neuronal förlust, framför allt i mediala temporalloben och associationsbarker. Tau-patologi sprider sig i ett stereotypt topografiskt mönster som korrelerar med utvecklingen av kognitiva brister, medan amyloidbördan ackumuleras tidigare och mer diffust. Amyloidkaskadhypotesen framställer amyloid som ett uppströmstrigger; biomarkörramverk formaliserar de separerbara bidragen från amyloid, tau och neurodegeneration, och erkänner att blandad patologi är vanlig, framför allt hos äldre patienter (Scheltens m.fl., 2021; Jack m.fl., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Alzheimers sjukdom är den ledande orsaken till demens och en viktig anledning till att kognitiv bedömning, neuroimaging och i allt högre grad vätskebaserade och avbildningsbaserade biomarkörer används för att karakterisera kognitiv nedgång. Diagnostiska ramverk skiljer på prekliniska, prodromala och demensstadier och erkänner atypiska presentationer. Denna artikel förklarar hur sjukdomen konceptualiseras och bedöms; den är inte en grund för individuella diagnostiska eller behandlingsbeslut.

Epidemiology

Alzheimers sjukdom svarar uppskattningsvis för majoriteten av demensfall världen över och dess prevalens stiger brant med åldern. Eftersom den är starkt åldersrelaterad ökar det absoluta antalet drabbade i takt med att befolkningarna åldras, vilket gör den till en ledande och växande bidragsgivare till den globala bördan av neurologisk sjukdom (Scheltens m.fl., 2021).

History

Alois Alzheimer beskrev sjukdomens kliniskopatologiska drag 1906–1907 hos en patient med progressiv demens, plack och nystan. Under 1900-talet erkändes sjukdomen som en vanlig orsak till demens snarare än ett sällsynt presenilit tillstånd, och identifieringen av amyloid-beta och tau som molekylära beståndsdelar i plack och nystan, tillsammans med amyloidkaskadhypotesen, omtolkade den i molekylära termer. Mer nyligen har diagnostiska kriterier gått från rent kliniska definitioner (McKhann m.fl., 2011) mot biomarkörbaserade biologiska definitioner (Jack m.fl., 2018).

Debates

Hur central är amyloid för kausalitet och behandling?

Amyloidkaskadhypotesen har styrt mycket forskning och terapeutveckling, men de måttliga och omtvistade kliniska effekterna av amyloidsänkande interventioner har hållit de relativa kausala rollerna hos amyloid och tau, och de bästa terapeutiska målen, under aktiv debatt.

Bör Alzheimers sjukdom definieras biologiskt eller kliniskt?

Att definiera sjukdomen via biomarkörer identifierar den före symtom och skärper forskningen, men väcker frågor om hur man etiketterar individer med avvikande biomarkörer men inga eller minimala symtom som sjuka, och balanserar biologisk precision mot klinisk mening.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Är Alzheimers sjukdom detsamma som demens?

Nej. Demens är ett kliniskt syndrom av förvärvad, progressiv kognitiv nedgång med många orsaker; Alzheimers sjukdom är den vanligaste enskilda orsaken till det syndromet, men andra sjukdomar (vaskulär, frontotemporala, Lewy-kropp och blandad patologi) orsakar också demens.

Vilka är de kännetecknande förändringarna i Alzheimer-hjärnan?

De två definierande mikroskopiska dragen är extracellulära amyloid-beta-plack och intracellulära neurofibrillära nystan av hyperfosforylerat tau, åtföljda av synaptisk och neuronal förlust som är mest uttalad i minnesrelaterade regioner och associationsbarksregioner.