Allelisk nomenklatur och haplotypning

Farmakogener beskrivs inte enbart av enstaka varianter utan av namngivna haplotyper — kombinationer av varianter som ärvs tillsammans — med hjälp av ett stjärnallelssystem där referensallelen är *1 och varje definierad varianthaplotyp tilldelas ett eget nummer. Denna gemensamma namnkonvention gör att laboratorier, databaser och riktlinjer entydigt kan referera till samma allel. Ämnet behandlar hur farmakogenhaplotyper definieras, namnges och sammanfogas till diplotyper.

Definition

Allelisk nomenklatur för farmakogener är den standardiserade namngivningen av haplotyper — uppsättningar av sekvens varianter som ärvs tillsammans på samma kromosom — typiskt med hjälp av ett gennamn följt av en asterisk och ett nummer (en stjärnallel); haplotypning är processen att fastställa vilka haplotyper en individ bär.

Scope

Ämnet täcker stjärnallelsnomenklaturen (asterisknomenklatur), begreppet haplotyp som en uppsättning samärvda varianter, processen att haplotypa och fastställa en diplotyp från genotypdata, samt rollen hos kurerade nomenklaturresurser för att hålla alleldefinitioner konsekventa. Det är referensmaterial om namnkonventioner och ger inte läkemedelsspecifik vägledning.

Core questions

• Vad är en haplotyp, och hur skiljer den sig från en enstaka variant?
• Hur namnger stjärn-allel-systemet farmakogenhaplotyper?
• Hur fastställs en persons diplotyp utifrån genotypningsdata?
• Varför är en gemensam, kurerad nomenklatur nödvändig för laboratorier och databaser?

Key concepts

• Haplotyp (samärvd uppsättning varianter)
• Stjärn- (asterisk-) allelnomenklatur
• Referensallel (*1) och definierade variantalleler
• Diplotyp (par av haplotyper)
• Haplotypfasning och diplotypbestämning
• Kurerade alleldefinitionsresurser

Mechanisms

En farmakogenhaplotyp definieras av en eller flera sekvens varianter som följs åt på en kromosom; varje distinkt, erkänd haplotyp ges en stjärn-allel-beteckning, där *1 konventionellt betecknar referensallelen (allelen med normal funktion). Att fastställa en individs diplotyp innebär att identifiera de två haplotyper individen bär, vilket kräver att man avgör vilka varianter som befinner sig på samma kromosom (fasning) — enkelt när varianter unikt definierar en allel, men mer komplext när flera varianter måste beaktas tillsammans. Kurerade databaser upprätthåller definitionerna, så att samma stjärnallel betecknar samma uppsättning varianter oavsett var den används, och varje allel kan kopplas till en tilldelad funktion.

Clinical relevance

Konsekvent allelnomenklatur är den grund som gör att förutsägelse av metabolisörfenotyp och gen-läkemedel-riktlinjer kan tillämpas på ett reproducerbart sätt, eftersom ett fenotyputlåtande är beroende av att de förekommande haplotyperna identifieras korrekt. Som referensinnehåll förklarar detta ämne namngivnings- och haplotypningssystemet; det ger inte förskrivningsanvisningar, vilket hör hemma i validerade kliniska riktlinjer som tillämpas av behöriga kliniker.

Epidemiology

Uppsättningen av observerade haplotyper och deras frekvenser skiljer sig åt mellan härkomstpopulationer, och vissa stjärnalleler är vanliga i en population men sällsynta i en annan; heltäckande nomenklaturresurser syftar till att fånga denna mångfald så att haplotypning blir korrekt i alla grupper.

History

Stjärn-allel-namngivning uppstod med cytokrom P450-enzymerna och underhölls under många år genom dedikerade allelnomenklatursidor. År 2018 övergick förvaltningen av den humana CYP-allelnomenklaturen till Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium, som nu fungerar som ett centralt, versionerat arkiv för farmakogenhaplotypdefinitioner och samarbetar med kunskapsresurser som PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Vad innebär en stjärnallel som CYP2C19*2?

Det är en namngiven haplotyp: en definierad kombination av sekvens varianter i CYP2C19-genen som har katalogiserats och tilldelats ett nummer och en funktion, vilket gör att laboratorier och riktlinjer kan referera till den på ett konsekvent sätt.

Varför kräver haplotypning mer än avläsning av enstaka varianter?

Eftersom en allel definieras av vilka varianter som ärvs tillsammans på samma kromosom, kan fastställandet av en haplotyp kräva fasning — att avgöra den förekommande kombinationen — snarare än att enbart lista varje variant var för sig.