Allelisk heterogenitet vid genetisk sjukdom

Allelisk heterogenitet innebär att många olika mutationer i samma gen var och en kan orsaka samma (eller ett besläktat) tillstånd. Det betyder att en och samma sjukdomsgen kan bära hundratals eller tusentals distinkta patogena varianter hos drabbade individer.

Definition

Allelisk heterogenitet är förekomsten av flera olika sjukdomsorsakande alleler vid ett enda lokus, så att olika drabbade individer kan bära olika mutationer i samma gen men ändå uppvisa samma sjukdom.

Scope

Posten skiljer allelisk heterogenitet (olika mutationer i en gen) från lokusets heterogenitet (mutationer i olika gener som orsakar ett tillstånd), förklarar varför den uppstår och noterar dess konsekvenser för testning och genotyp-fenotyp-samband. Det är ett konceptuellt ämne inom monogena sjukdomar och utgör inte klinisk vägledning.

Core questions

• Hur kan många olika mutationer i en gen orsaka samma sjukdom?
• Hur skiljer sig allelisk heterogenitet från lokusets heterogenitet?
• Vad innebär allelisk heterogenitet för strategin vid genetisk testning?
• Hur komplicerar den genotyp-fenotypkorrelationer?

Key concepts

• Flera patogena alleler vid ett lokus
• Vanliga jämfört med privata (sällsynta) varianter
• Sammansatt heterozygoti
• Skillnad från lokusets heterogenitet
• Konsekvenser för metoder att detektera varianter

Mechanisms

Eftersom många olika sekvensförändringar i en gen kan störa dess produkt, ackumulerar en sjukdomsgen vanligen ett brett spektrum av patogena alleler i populationen — vissa vanliga och många sällsynta eller privata för enskilda familjer. Den genetiska analysen av cystisk fibros av Kerem och medarbetare visade en frekvent CFTR-allel jämte bevis för ytterligare varianter och utgör en standardillustration av allelisk heterogenitet. Den funktionella klassen för varje allel (förlust av funktion, dominant-negativ, vinst av funktion), som beskrevs av Wilkie, bidrar till att förklara varför olika alleler i samma gen kan konvergera mot ett likartat fenotyp eller omvänt ge upphov till distinkta fenotyper. Allelisk heterogenitet förklarar också sammansatt heterozygoti (compound heterozygosity), där en drabbad individ bär två olika mutanta alleler av samma gen.

Clinical relevance

Allelisk heterogenitet förklarar varför en fullständig analys av en sjukdomsgen ofta kräver sekvensering av hela genen snarare än kontroll av en enstaka variant, och varför varianttolkning måste beakta många möjliga förändringar. Den beskrivs här för att förklara sjukdomsgenens komplexitet och är inte en grund för val av tester eller handläggning av enskilda individer.

History

I takt med att sjukdomsgener sekvenserades från slutet av 1980-talet stod det klart att de flesta bar många distinkta patogena varianter snarare än en enda återkommande mutation. Cystisk fibros var ett tidigt och inflytelserikt exempel, och katalogiseringen av alleliska varianter i resurser som OMIM och lokusspecifika databaser etablerade allelisk heterogenitet som ett genomgående drag hos monogena sjukdomar.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Vad är skillnaden mellan allelisk och lokusets heterogenitet?

Allelisk heterogenitet innebär att olika mutationer inom samma gen orsakar sjukdomen; lokusets heterogenitet innebär att mutationer i olika gener orsakar samma kliniska tillstånd.

Varför har allelisk heterogenitet betydelse för genetisk testning?

Om en gen kan bära många olika patogena varianter kan sökning efter en specifik mutation missa orsaken, varför hela genen ofta måste undersökas.