Läkemedelsbiverkningar och farmakogenomik

Läkemedelsbiverkningar är oavsiktliga och skadliga reaktioner på läkemedel givna vid normala doser, och de svarar för en väsentlig andel av sjukhusinläggningarna och sjukligheten bland inneliggande patienter. Farmakogenomik studerar hur ärftlig variation i gener som styr läkemedelsmetabolism, -transport, -mål och immunigenkänning påverkar vem som utvecklar dessa reaktioner, och ger en genetisk förklaring till reaktioner som tidigare ansågs oförutsägbara.

Definition

Läkemedelsbiverkningar och farmakogenomik är studiet av hur genetisk variation bidrar till skadliga, oavsiktliga reaktioner på läkemedel, och spänner över dosberoende (Typ A) och idiosynkratiska eller immunmedierade (Typ B) reaktioner samt de ärftliga faktorer som påverkar deras risk.

Scope

Detta område orienterar läsaren om skärningspunkten mellan läkemedelssäkerhet och humangenetik: bördan och klassificeringen av läkemedelsbiverkningar, HLA-alleler som predisponerar för allvarliga immunmedierade reaktioner, farmakokinetiska och farmakodynamiska genvarianter som förändrar exponering och effekt, idiosynkratiska reaktioner, läkemedelsinteraktioner modulerade av genotyp samt kemiskt reaktiva metaboliters roll. Det är en referens- och utbildningsöversikt av hur genetiska faktorer bidrar till läkemedelstoxicitet och är inte en vägledning för ordination eller individuell patienthantering.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Vilka läkemedelsbiverkningar har en identifierbar genetisk grund, och vilka förblir oförklarade?
• Hur ökar HLA-alleler och varianter i läkemedelsmetaboliserande enzymer risken för specifika reaktioner?
• När kan genetisk information på ett meningsfullt sätt skilja dosberoende från idiosynkratisk toxicitet?
• Hur sammanlänkar reaktiva metaboliter och immunaktivering genotyp med klinisk skada?

Key concepts

• Typ A- (dosberoende) kontra Typ B- (idiosynkratiska) biverkningar
• Farmakokinetisk kontra farmakodynamisk genetisk variation
• HLA-associerade immunmedierade reaktioner
• Reaktiv metabolitbildning och bioaktivering
• Genotypmodulerade läkemedelsinteraktioner
• Prediktiv genetisk screening och klinisk implementering

Mechanisms

Genetiska bidrag till läkemedelsbiverkningar verkar via flera vägar. Varianter i läkemedelsmetaboliserande enzymer och transportörer förändrar systemisk exponering, så att svaga metaboliserare ackumulerar modersubstans eller aktiva metaboliter och utvecklar koncentrationsberoende toxicitet, medan ultrasnabba metaboliserare kan generera överskott av aktiv metabolit. Varianter i läkemedelsmål förändrar farmakodynamisk känslighet. En separat immunväg involverar humana leukocytantigen (HLA)-alleler som presenterar specifika läkemedel eller deras metaboliter för T-celler och utlöser allvarlig överkänslighet. Många allvarliga reaktioner kräver också att ett läkemedel bioaktiveras till en kemiskt reaktiv metabolit som bildar addukt med proteiner eller orsakar oxidativ stress, vilket sammanlänkar metabolism, immunigenkänning och vävnadsskada.

Clinical relevance

Läkemedelsbiverkningar är en stor och delvis förebyggbar orsak till patientskada, och farmakogenomisk kunskap har omtolkat flera reaktioner som tidigare kallades idiosynkratiska som genetiskt förutsägbara. Detta område hjälper läsare att förstå varför vissa patienter löper högre genetisk risk och hur evidens för prediktiv screening genereras och värderas; det beskriver mekanismer och evidens och ersätter inte klinisk bedömning, ordineringsbeslut eller individualiserad vård.

Epidemiology

Läkemedelsbiverkningar är vanliga: en stor prospektiv brittisk studie tillskrev ungefär 1 av 16 sjukhusinläggningar en läkemedelsbiverkning, varav de flesta bedömdes vara åtminstone möjligen undvikbara. De genetiskt drivna allvarliga reaktionerna, som abakaviröverkänslighet eller karbamazepininducerade allvarliga kutana reaktioner, är individuellt sett mindre frekventa men förknippade med hög sjuklighet och dödlighet, och prevalensen av relevanta riskalleler varierar markant mellan populationer med olika ursprung.

Evidence & guidelines

Evidensen inom detta område sträcker sig från prospektiva kohortuppskattningar av den totala biverkningsbördan till randomiserade screeningförsök som PREDICT-1, som visade att prospektiv HLA-B*57:01-screening minskade abakaviröverkänslighet. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium publicerar kollegialt granskade riktlinjer som omsätter verifierade gen-läkemedelsassociationer till strukturerade rekommendationer, och illustrerar hur genetiska fynd rör sig mot klinisk tillämpning, dock utanför ramen för individualiserade råd här.

History

Insikten att vissa läkemedelsreaktioner är ärftliga växte fram ur 1900-talets farmakogenetik, men den moderna sammanslagningen med läkemedelssäkerhet kom med genomövergripande HLA-associationsstudier under 2000-talet. Identifieringen av HLA-B*57:01 för abakaviröverkänslighet och HLA-B*15:02 för karbamazepininducerat Stevens-Johnsons syndrom, följt av PREDICT-1-screeningförsöket, etablerade att genetisk testning kunde förebygga specifika allvarliga reaktioner och katalyserade implementeringsriktlinjer.

Debates

Hur brett bör genetisk screening före ordination tillämpas?

Screening är kostnadseffektiv och rekommenderad för ett fåtal gen-läkemedelspar med stor klinisk påverkan, men att utvidga rutinmässig testning till många associationer väcker frågor om prediktivt värde, skillnader i allelfrekvens mellan populationer och implementeringskostnader.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Är alla läkemedelsbiverkningar genetiska?

Nej. Många reaktioner är dosberoende eller beror på ålder, organfunktion och samtidig medicinering. Farmakogenomik förklarar en meningsfull delmängd, särskilt vissa allvarliga immunmedierade och metabolismrelaterade reaktioner, men det är en av flera bidragande faktorer.

Hur skiljer sig farmakogenomik från farmakogenetik i detta sammanhang?

Farmakogenetik avser traditionellt enfallsgeneffekter på läkemedelsrespons, medan farmakogenomik anlägger ett genomövergripande perspektiv; i samband med biverkningar används termerna ofta synonymt för att beskriva hur ärftlig variation påverkar läkemedelstoxicitet.