Metabolizam amonijaka i ciklus ureje

Amonijak je neurotoksični nusprodukt katabolizma aminokiselina i proteina koji organizam mora neprekidno odstranjivati. Jetra to čini pretežno putem ciklusa ureje (ornitinski ciklus ili Krebs-Henseleitov ciklus), koji pretvara amonijak u ureju za bubrežnu ekskreciju. Kada jetrena sinteza ureje zakaže ili bude zaobiđena, amonijak se nakuplja u krvi i može uticati na mozak.

Definition

Ciklus ureje je jetreni metabolički put koji pretvara amonijak — nastao pretežno iz katabolizma aminokiselina i crevnog azota — u ureju namenjenu ekskreciji, čineći glavni put eliminacije azota i detoksikacije amonijaka u organizmu.

Scope

Odrednica pokriva izvore amonijaka, korake i kompartmentalizaciju ciklusa ureje, komplementarnu ulogu sinteze glutamina u regulaciji amonijaka i posledice poremećene ureageneze. Reč je o referentnom prikazu fiziologije eliminacije azota; klinički sindromi hiperamonijemije obrađeni su u odrednici o hepatičnoj encefalopatiji.

Core questions

• Odakle potiče amonijak u cirkulaciji?
• Koji su koraci ciklusa ureje i kako je ciklus kompartmentalizovan u hepatocitu?
• Kako jetra i mišić koriste sintezu glutamina za tampon-regulaciju amonijaka?
• Šta se događa s amonijakom kada je jetrena sinteza ureje narušena ili zaobiđena?

Key concepts

• Amonijak kao azotni otpadni produkt
• Ciklus ureje (ornitinski ciklus)
• Mitohondrijalni i citosoltni koraci ciklusa
• Karbamoil-fosfat sintetaza I
• Sinteza glutamina i tampon-regulacija amonijaka
• Zonacija hepatocita: periportalni nasuprot perivenskim
• Portosistemsko šantovanje
• Hiperamonijemija

Mechanisms

Amonijak nastaje deaminacijom aminokiselina, razgradnjom glutamina i bakterijskim metabolizmom azotnih supstrata u crevu koji se apsorpuju u portalnu krv (Braissant i sar., 2013; Rui, 2014). Periportalni hepatociti pretvaraju amonijak i karbamoil-fosfat — nastao iz bikarbonata — u ureju putem ciklusa ureje; prvi koraci ovog ciklusa odvijaju se u mitohondriji, a preostali u citosolu, uz regeneraciju ornitina u svakom obrtu (Krebs i Henseleit, 1932). Perivenski hepatociti obezbeđuju visoko-afinitetnu rezervu inkorporisanjem rezidualnog amonijaka u glutamin putem glutamin sintetaze, a i skeletni mišić preuzima amonijak gradeći glutamin. Kada funkcionalna masa jetre bude izgubljena ili portalna krv zaobiđe hepatocite kroz portosistemske šantove, amonijak izmiče detoksikaciji i raste u sistemskoj cirkulaciji, odakle može prelaziti u mozak i ometati funkciju astrocita i neurona.

Clinical relevance

Integritet jetrene ureageneze je osnova sposobnosti organizma da održava nizak nivo amonijaka u krvi; njeno zatajenje povezuje oboljenja jetre i određene nasledne defekte enzima s povišenim nivoom amonijaka i s njim povezanim neurološkim posledicama. Ova odrednica objašnjava fiziologiju koja spaja metabolizam azota s kliničkom hiperamonijemijom i ne može se koristiti kao osnova za dijagnozu ili lečenje pojedinih osoba.

Evidence & guidelines

Biohemija regulacije amonijaka i njegova neurotoksičnost pregledani su u radu Braissanta i saradnika (2013), a mesto ciklusa ureje u jetrenom metabolizmu opisano je u standardnim fiziološkim pregledima (Rui, 2014). Sam ciklus prvi su opisali Krebs i Henseleit (1932).

History

Hans Krebs i Kurt Henseleit opisali su ornitinski ciklus sinteze ureje 1932. godine — jedan od prvih metaboličkih ciklusa koji je rasvetljen, a ujedno i prekretnica u biohemiji. Kasniji radovi mapirali su enzime, njihovu kompartmentalizaciju unutar hepatocita i nasledne poremećaje ciklusa ureje koji nastaju kada pojedini koraci zataju.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Zašto je amonijak opasan?

Amonijak je neurotoksičan; kada nivo u krvi poraste, može prelaziti u mozak i ometati funkciju astrocita, zbog čega ga organizam neprekidno pretvara u neškodljivu, ekskretabilnu molekulu ureju.

Kako može doći do porasta amonijaka i kada su enzimi ciklusa ureje intaktni?

U uznapredovaloj bolesti jetre, portalna krv bogata amonijakom poreklom iz creva može zaobići funkcionalne hepatocite putem portosistemskih šantova, pa amonijak nikada nije izložen ciklusu ureje koji bi ga detoksifikovao.