Структура иммуноглобулинов и переключение изотипов

Каждое антитело построено по единому четырехцепочечному плану иммуноглобулина, но константная область его тяжелой цепи относит его к одному из пяти основных классов, или изотипов, каждый из которых приспособлен к определенной стадии и компартменту иммунного ответа. Переключение изотипов позволяет активированной B-клетке изменять класс своей тяжелой цепи, сохраняя при этом ту же антигенную специфичность, адаптируя эффекторный результат к угрозе.

Definition

Иммуноглобулин — это гликопротеин, состоящий из парных тяжелых и легких цепей, константная область тяжелой цепи которого определяет его изотип; рекомбинация переключения классов — это событие рекомбинации ДНК, которое заменяет одну константную область тяжелой цепи другой, изменяя класс антитела без изменения его антигенсвязывающей вариабельной области.

Scope

Тема охватывает четырехцепочечную архитектуру иммуноглобулинов, Fab- и Fc-области, пять классов иммуноглобулинов человека (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) и подклассы IgG, а также молекулярный процесс рекомбинации переключения классов, посредством которого изменяется экспрессируемый изотип. Представлено как структурная и молекулярная иммунология, а не как клинические рекомендации.

Core questions

• Как четырехцепочечная структура разделяет связывание антигена и эффекторную функцию?
• Что отличает пять классов иммуноглобулинов структурно и функционально?
• Как активированная B-клетка переключает изотип, сохраняя специфичность?
• Какие сигналы определяют, на какой изотип переключается B-клетка?

Key concepts

• Тяжелые и легкие цепи
• Fab и Fc фрагменты
• Вариабельные и константные домены
• Шарнирная область
• Классы IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
• Подклассы IgG
• Активируемая цитидиндезаминаза
• Цитокин-направленное переключение

Key theories

Модель рекомбинации переключения классов

Переключение представляет собой делеционную рекомбинацию ДНК в областях переключения выше по течению от генов константных областей, инициируемую активируемой цитидиндезаминазой, которая заменяет экспрессируемую константную область тяжелой цепи, оставляя перестроенную вариабельную область нетронутой.

Mechanisms

Основная единица иммуноглобулина состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, удерживаемых вместе дисульфидными связями, образуя Y-образную структуру, в которой каждая ветвь (Fab) заканчивается вариабельным антигенсвязывающим доменом, а стебель (Fc) является константной областью. Константная область тяжелой цепи определяет класс: IgM является первым продуцируемым антителом и обычно представляет собой пентамер, хорошо агглютинирующий и фиксирующий комплемент; IgG является доминирующим циркулирующим мономером с несколькими подклассами и основным антителом вторичного ответа; IgA является основным антителом слизистых секретов; IgE связывается рецепторами тучных клеток и базофилов; а IgD в значительной степени является поверхностным рецептором наивных B-клеток. После активации рекомбинация переключения классов вызывает двухцепочечные разрывы в областях переключения, инициируемые активируемой цитидиндезаминазой, и соединяет нижележащий ген константной области с существующей вариабельной областью, так что новый изотип несет ту же специфичность. Цитокины от T-хелперов влияют на то, какой изотип будет продуцироваться.

Clinical relevance

Изотипные паттерны информируют интерпретацию серологии (например, IgM по сравнению с IgG при различении недавнего и прошлого воздействия), основу мукозального и аллергического иммунитета, а также дизайн терапевтических антител, класс Fc которых выбирается для желаемой эффекторной активности. Это скорее механистические и интерпретационные моменты, чем диагностические или лечебные инструкции.

History

Портер и Эдельман установили четырехцепочечную модель и Fab/Fc фрагменты в 1960-х годах, за что они разделили Нобелевскую премию. Молекулярная основа переключения классов была выяснена в последующие десятилетия, с признанием того, что цитокины направляют выбор изотипа и что активируемая цитидиндезаминаза инициирует как переключение, так и соматическую гипермутацию.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

Какой класс антител появляется первым при первичном ответе?

IgM обычно продуцируется первым, до того как переключение классов генерирует IgG и другие изотипы; поэтому IgM часто интерпретируется как маркер недавнего воздействия.

Изменяет ли переключение классов то, какой антиген распознает антитело?

Нет. Рекомбинация переключения классов изменяет только константную область тяжелой цепи и, следовательно, класс и эффекторную функцию; вариабельная область и антигенная специфичность сохраняются.