Физиология глюкокортикоидов и стрессовая реакция

Глюкокортикоиды, главным образом кортизол у человека, представляют собой стероидные гормоны, вырабатываемые в пучковой зоне коры надпочечников, которые регулируют метаболизм и модулируют иммунные и стрессовые реакции. Действуя через внутриклеточный рецептор, изменяющий транскрипцию генов, они повышают уровень глюкозы в крови, мобилизуют энергетические субстраты и подавляют воспаление. Их секреция подчиняется как циркадному ритму, так и острым всплескам во время стресса.

Definition

Физиология глюкокортикоидов — это изучение того, как кортизол и родственные стероиды, секретируемые пучковой зоной надпочечников под контролем ГГН-оси, действуют через глюкокортикоидный рецептор, регулируя метаболизм углеводов, белков и липидов, а также модулируя иммунные и стрессовые реакции.

Scope

Эта тема охватывает физиологию глюкокортикоидов: характер их секреции, глюкокортикоидный рецептор и механизм его действия, их метаболические и противовоспалительные эффекты, а также их центральную роль в стрессовой реакции. Путь синтеза рассматривается в теме «Адренокортикальный синтез», а вышестоящий контур регуляции — в теме «Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН-ось)» (HPA axis).

Core questions

• Как кортизол действует на клеточном уровне и почему его эффекты относительно медленны и широко распространены?
• Каковы метаболические и иммуномодулирующие функции глюкокортикоидов?
• Как глюкокортикоиды способствуют адаптации во время стресса и какова роль циркадного ритма кортизола?

Key concepts

• Кортизол
• Глюкокортикоидный рецептор (ГР)
• Геномное (транскрипционное) действие
• Циркадная и ультрадианная секреция
• Глюконеогенез и повышение уровня глюкозы
• Противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты
• Пермиссивные действия на катехоламины
• Отрицательная обратная связь с ГГН-осью

Key theories

Пермиссивно-защитная модель действия глюкокортикоидов при стрессе

Манк и его коллеги предположили, что физиологические глюкокортикоидные реакции на стресс не являются в первую очередь защитными, а служат для сдерживания собственных активируемых стрессом защитных механизмов организма, предотвращая их чрезмерную реакцию; это переосмысливает противовоспалительные эффекты как регуляторные, а не случайные.

Mechanisms

Кортизол является липофильным и циркулирует в основном в связанном с кортикостероид-связывающим глобулином состоянии; свободный кортизол проникает в клетки и связывается с цитоплазматическим глюкокортикоидным рецептором, который транслоцируется в ядро и действует как фактор транскрипции, индуцируя или подавляя целевые гены. Посредством этих геномных действий кортизол способствует печеночному глюконеогенезу, мобилизует аминокислоты и свободные жирные кислоты, а также оказывает широкие противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты, подавляя провоспалительные медиаторы. Он также обладает пермиссивными действиями, поддерживая сосудистую реактивность на катехоламины. Секреция следует циркадному ритму с пиком рано утром, с наложенными импульсами, и резко возрастает во время физического и психологического стресса как часть активации ГГН-оси.

Clinical relevance

Физиология глюкокортикоидов объясняет проявления избытка кортизола (как при синдроме Кушинга) и его дефицита (как при надпочечниковой недостаточности), а также обоснование того, почему синтетические глюкокортикоиды используются в фармакологии из-за их противовоспалительных эффектов. Эта статья описывает физиологию и основы этих состояний для справки; она не содержит информации о дозировках и не является руководством по лечению какого-либо конкретного человека.

Evidence & guidelines

Метаболические и противовоспалительные роли глюкокортикоидов и рецепторный механизм хорошо описаны в обзорах (Munck et al., 1984; Charmandari et al., 2005) и учебниках. Интеграция глюкокортикоидов с функцией мозга и адаптацией к стрессу рассмотрена de Kloet et al. (2005). Лечение кортикостероидной недостаточности при заболеваниях рассматривается в клинических обзорах (Cooper & Stewart, 2003) и выходит за рамки физиологической направленности данной статьи.

History

Противовоспалительный потенциал кортизола был клинически продемонстрирован Хенчем и его коллегами около 1950 года, что преобразило эту область. Работа Ганса Селье в середине века представила адренокортикальный ответ в рамках общей концепции «стресса». Позднее клонирование глюкокортикоидного рецептора и пермиссивно-защитная гипотеза Манка уточнили понимание того, почему глюкокортикоиды высвобождаются во время стресса и как они действуют.

Debates

Являются ли стресс-индуцированные глюкокортикоидные эффекты преимущественно защитными или сдерживающими?

Манк и его коллеги утверждали, что физиологические всплески глюкокортикоидов действуют, ограничивая собственные активируемые стрессом защитные механизмы организма, а не опосредуя их, что является переосмыслением, которое продолжает влиять на понимание противовоспалительного действия.

Key figures

• Hans Selye
• Allan Munck
• George Chrousos
• Ron de Kloet

Seminal works

• munck-1984
• charmandari-2005

Frequently asked questions

Почему кортизол повышает уровень глюкозы в крови?

Кортизол способствует печеночному глюконеогенезу и мобилизует аминокислоты и жирные кислоты в качестве субстратов, одновременно снижая периферический захват глюкозы, обеспечивая доступность топлива во время стресса. Это геномные эффекты, опосредованные глюкокортикоидным рецептором.

Почему уровень кортизола самый высокий утром?

Секреция кортизола следует циркадному ритму, управляемому ГГН-осью, обычно достигая пика вскоре после пробуждения и снижаясь до минимума около полуночи, с меньшими импульсами в течение дня.