Синтез гормонов коры надпочечников и функция зон

Кора надпочечников превращает холестерин в стероидные гормоны посредством упорядоченной серии ферментативных реакций. Три её гистологические зоны экспрессируют различные комбинации стероидогенных ферментов, поэтому каждая зона производит характерный класс гормонов: минералокортикоиды во внешней зоне, глюкокортикоиды в средней зоне и андрогены во внутренней зоне.

Definition

Синтез гормонов коры надпочечников — это ферментативное превращение холестерина в минералокортикоиды, глюкокортикоиды и надпочечниковые андрогены корой, при этом каждая из её трёх зон (клубочковая, пучковая, сетчатая) производит отдельный класс стероидов в соответствии с экспрессируемыми ею ферментами.

Scope

Эта тема охватывает биохимию кортикального стероидогенеза и принцип функциональной зональности. В ней рассматриваются субстрат холестерина, лимитирующий скорость этап расщепления боковой цепи, ферменты цитохрома P450 и гидроксистероиддегидрогеназы, а также то, как зон-специфическая экспрессия ферментов направляет путь к альдостерону, кортизолу или ДГЭА. Регуляция глюкокортикоидов и минералокортикоидов, а также мозговое вещество рассматриваются в смежных темах.

Core questions

• Как холестерин поступает в стероидогенный путь, и что делает расщепление боковой цепи лимитирующим скорость этапом?
• Какие ферменты экспрессируются в каждой кортикальной зоне, и как это определяет продуцируемый гормон?
• Почему клубочковая зона производит альдостерон, а не кортизол, несмотря на то, что большая часть пути является общей?

Key concepts

• Холестерин как предшественник стероидов
• Белок StAR и импорт холестерина
• CYP11A1 (расщепление боковой цепи холестерина)
• Функциональная зональность
• Клубочковая, пучковая, сетчатая зоны
• CYP11B1 (11-бета-гидроксилаза) против CYP11B2 (альдостеронсинтаза)
• CYP17A1 и ветвь кортизола/андрогенов
• Промежуточные продукты прегненолона и прогестерона

Mechanisms

Стероидогенез начинается с регулируемого импорта холестерина в митохондрии, облегчаемого стероидогенным острым регуляторным (StAR) белком; там фермент расщепления боковой цепи CYP11A1 превращает холестерин в прегненолон, что является обязательным и лимитирующим скорость этапом, общим для всех кортикальных зон. Из прегненолона дальнейший путь зависит от того, какие ферменты экспрессирует зона. Клубочковая зона (zona glomerulosa) не имеет CYP17A1 и уникально экспрессирует альдостеронсинтазу (CYP11B2), направляя стероиды к альдостерону. Пучковая зона (zona fasciculata) экспрессирует CYP17A1 с 17-альфа-гидроксилазной активностью и CYP11B1, продуцируя кортизол. Сетчатая зона (zona reticularis) экспрессирует CYP17A1 с сильной 17,20-лиазной активностью, способствуя образованию андрогенов ДГЭА и ДГЭА-сульфата. Это зон-специфическое распределение ферментов является молекулярной основой функциональной зональности.

Clinical relevance

Дефекты в специфических стероидогенных ферментах приводят к узнаваемым паттернам избытка и дефицита гормонов, классическим примером которых являются врождённые гиперплазии надпочечников, при которых блок на одном этапе отводит предшественники и изменяет выработку глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов. Знание этого пути объясняет, почему возникают эти паттерны. Эта запись описывает нормальную и нарушенную биохимию для справки и не является основанием для диагностики или лечения какого-либо отдельного человека.

Evidence & guidelines

Путь и его энзимология хорошо изучены и обобщены в исчерпывающих обзорах (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) и стандартных учебниках по эндокринологии и физиологии. Существует широкий консенсус относительно ферментативных этапов и зональности; эта тема представляет собой устоявшуюся физиологию, а не спорные данные.

History

Кортикальные стероиды были выделены, а их структуры определены в 1930-х и 1940-х годах, за что Кендалл, Рейхштейн и Хенч разделили Нобелевскую премию. Энзимология была уточнена на протяжении второй половины двадцатого века по мере очистки и клонирования отдельных ферментов цитохрома P450, а открытие белка StAR в 1990-х годах объяснило регулируемый, лимитирующий скорость импорт холестерина, который инициирует этот путь.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Какой этап является лимитирующим скорость в стероидогенезе надпочечников?

Доставка холестерина в митохондрии, опосредованная белком StAR, с последующим его превращением в прегненолон ферментом расщепления боковой цепи CYP11A1. Это обязательный этап, общий для всех трёх кортикальных зон.

Почему только клубочковая зона производит альдостерон?

Потому что клубочковая зона уникально экспрессирует альдостеронсинтазу (CYP11B2) и не имеет CYP17A1; отсутствие 17-альфа-гидроксилирования предотвращает синтез кортизола и направляет путь к альдостерону.