Factori de transcripție și reglarea trans-activă

Factorii de transcripție sunt proteine care se leagă de secvențe specifice de ADN și controlează rata transcrierii, acționând în trans deoarece sunt produse difuzibile care pot regla orice genă țintă ce poartă situsul lor de legare. Ei sunt principalii factori de decizie ai expresiei genice, integrând semnalele celulare în activarea sau reprimarea programelor genice.

Definition

Factorii de transcripție sunt proteine care se leagă de secvențe specifice de ADN și controlează astfel transferul (transcripția) informației genetice de la ADN la ARN, acționând ca regulatori trans-activi care activează sau reprimă genele țintă.

Scope

Subiectul acoperă factorii de transcripție cu legare specifică de ADN, domeniile lor de legare a ADN-ului și de activare/reprimare, modul în care sunt organizați în familii structurale și cum recrutează sau blochează mașinăria bazală și cofactorii. Distinge aceste proteine trans-activă de elementele ADN cis-activă pe care le citesc și de factorii generali ai mașinăriei bazale. Tratamentul este de tip referențial-educativ.

Core questions

• Cum recunosc factorii de transcripție secvențele țintă specifice de ADN?
• Cum crește sau scade un factor legat transcripția genei sale țintă?
• Cum sunt organizați factorii de transcripție în familii și câți codifică un genom?

Key concepts

• Domeniu de legare specifică de ADN
• Domenii de activare și reprimare
• Familii structurale de legare a ADN-ului (de ex., deget de zinc, homeodomeniu, helix-buclă-helix de bază, fermoar de leucină)
• Activatori și represoare
• Coactivatori și corepresori
• Control combinatoriu
• Cartografierea situsurilor de legare prin ChIP-seq

Key theories

Modelul operonului și proteinele reglatoare

Jacob și Monod au propus că proteinele reglatoare difuzibile acționează asupra secvențelor operator specifice pentru a porni sau opri transcripția genică, introducând conceptul de reglare trans-activă care stă la baza biologiei factorilor de transcripție.

Mechanisms

Un factor de transcripție utilizează un domeniu de legare la ADN pentru a recunoaște o secvență specifică scurtă și un domeniu efector separat pentru a acționa asupra transcripției. Activatorii recrutează coactivatori și mașinăria bazală și pot ajuta la deschiderea cromatinei, în timp ce represoarele blochează recrutarea, recrutează corepresori sau compactează cromatina. Deoarece mulți factori se leagă de situsuri suprapuse și acționează împreună, expresia genică este stabilită combinatoriu de setul particular de factori prezenți. Hărțile de legare la nivel de genom obținute prin secvențierea imunoprecipitării cromatinei au catalogat unde se leagă factorii, iar curarea proteinelor de legare la ADN a definit complementul uman de factori de transcripție și familiile acestora.

Clinical relevance

Factorii de transcripție sunt centrali pentru dezvoltare și homeostazie, iar dereglarea sau mutația lor contribuie la cancere și tulburări de dezvoltare; ei reprezintă o clasă de ținte medicamentoase intens studiată, deși dificilă din punct de vedere istoric. Această intrare descrie biologia lor la nivel de referință și nu constituie o bază pentru decizii individuale de tratament.

History

Ideea proteinelor reglatoare difuzibile care acționează asupra situsurilor specifice de ADN a apărut din modelul operonului din 1961. Lucrări structurale ulterioare au definit principalele familii de legare la ADN, iar în era genomică, recensăminte sistematice (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) au catalogat repertoriul uman de factori de transcripție, în timp ce metodele bazate pe ChIP au cartografiat legarea lor la nivel de genom.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

De ce se numesc factorii de transcripție trans-activi?

Sunt proteine difuzibile codificate în altă parte în genom, care pot acționa asupra oricărei gene țintă ce poartă secvența lor de legare, spre deosebire de elementele ADN cis-activă, care reglează doar genele de pe aceeași moleculă.

Cum găsesc factorii de transcripție situsurile lor specifice într-un genom mare?

Fiecare factor are un domeniu de legare la ADN care recunoaște un motiv secvențial scurt, iar specificitatea este accentuată prin legarea combinatorie cu factori parteneri și prin accesibilitatea ADN-ului în cromatină.