Index terapeutic și marjă de siguranță

Indexul terapeutic este o expresie cantitativă a siguranței unui medicament: raportul dintre expunerea care produce toxicitate și expunerea care produce efectul dorit. Un index mare înseamnă o separare largă între dozele benefice și cele dăunătoare; un index îngust înseamnă că cele două se află în imediata apropiere. Marja de siguranță, strâns înrudită, accentuează comparația prin contrastarea unei doze abia toxice cu una aproape maxim eficientă.

Definition

Indexul terapeutic este raportul dintre doza (sau expunerea) care produce toxicitate într-un procent definit al unei populații și doza care produce efectul terapeutic în același procent — clasic TD50/ED50 (sau, în lucrări preclinice, LD50/ED50). Marja de siguranță este un raport înrudit care compară o doză minim toxică cu una aproape maxim eficientă.

Scope

Acest subiect definește indexul terapeutic și marja de siguranță, explică modul în care sunt derivate din datele de răspuns la doză și răspuns la doză cu efect cu totul sau deloc (ED50, TD50, LD50) și discută ce înseamnă ca un medicament să fie clasificat ca având „index terapeutic îngust”. Este o intrare de referință și educațională; nu oferă doze, programe de monitorizare sau sfaturi de tratament individualizate.

Core questions

• Cum se calculează indexul terapeutic din curbele de răspuns la doză cu efect cu totul sau deloc?
• Care este diferența dintre indexul terapeutic și marja de siguranță?
• De ce un raport la nivel de populație nu garantează siguranța la un singur individ?
• Ce face ca un medicament să aibă „index terapeutic îngust” și de ce contează această clasificare pentru modul în care este studiat?

Key concepts

• Curbă de răspuns la doză cu efect cu totul sau deloc
• Doză mediană efectivă (ED50)
• Doză mediană toxică (TD50)
• Doză mediană letală (LD50)
• Index terapeutic (TD50/ED50)
• Marjă de siguranță
• Fereastră terapeutică
• Medicament cu index terapeutic îngust

Mechanisms

Indexul terapeutic este construit din date de răspuns la doză cu efect cu totul sau deloc, în care proporția unei populații care prezintă un răspuns definit cu totul sau deloc este reprezentată grafic în funcție de doză. Doza care produce efectul dorit la jumătate din populație (ED50) este comparată cu doza care produce toxicitate (TD50) sau, în studiile pe animale, letalitate (LD50) la jumătate din populație; raportul acestora este indexul terapeutic. Deoarece acestea sunt valori mediane, indexul rezumă separarea celor două curbe, dar nu spune nimic despre suprapunerea lor la extreme. Marja de siguranță abordează acest aspect prin compararea dozelor de la cozi opuse — de exemplu, o doză toxică pentru o mică fracțiune în comparație cu o doză eficientă pentru o fracțiune mare — oferind o imagine mai strictă a cât de apropiați sunt, de fapt, beneficiul și prejudiciul.

Clinical relevance

Dacă un medicament are un index terapeutic larg sau îngust face parte din modul în care este înțeles riscul său și cât de atent sunt studiate și reglementate utilizările sale; agenții cu index îngust atrag o atenție deosebită în evaluarea dovezilor. Această intrare explică conceptul în scop de referință și nu oferă recomandări privind dozarea sau monitorizarea.

Evidence & guidelines

Construcția și interpretarea indexului terapeutic în dezvoltarea medicamentelor au fost revizuite în literatura farmacologică, iar cadrul de răspuns la doză cu efect cu totul sau deloc (ED50, TD50, LD50) este material standard de manual în farmacologie, cum ar fi Rang and Dale's Pharmacology și Goodman & Gilman's. Aceste referințe sunt descriptive și educaționale, mai degrabă decât ghiduri clinice prescriptive.

History

Ideea indexului terapeutic a apărut din eforturile de la începutul secolului al XX-lea, asociate cu Paul Ehrlich, de a cuantifica relația dintre dozele curative și toxice ale unui medicament ca un „index chimioterapeutic”. Pe măsură ce analiza răspunsului la doză cu efect cu totul sau deloc a evoluat, raportul TD50/ED50 (sau LD50/ED50 la animale) a devenit expresia standard, iar marja de siguranță a fost introdusă pentru a capta suprapunerea curbelor pe care indexul bazat pe mediane îl omite.

Debates

Este un singur număr de index o sinteză adecvată a siguranței?

Deoarece indexul terapeutic compară medianele, poate masca o suprapunere periculoasă între dozele eficiente și cele toxice la cozile curbelor; marja de siguranță și considerațiile privind variabilitatea populațională sunt necesare pentru a-l interpreta în mod responsabil, motiv pentru care un index favorabil nu este, prin sine, o garanție a siguranței.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Ce înseamnă un index terapeutic mare?

Înseamnă că există o separare largă între dozele care produc efectul dorit și dozele care produc toxicitate, deci, pe bază de populație, medicamentul are o marjă de siguranță comparativ largă; aceasta nu elimină, totuși, necesitatea de a lua în considerare variația între indivizi.

De ce este LD50 utilizat în studiile pe animale, dar nu la oameni?

Doza mediană letală (LD50) este o măsură toxicologică preclinică determinată la animale; în farmacologia umană, doza mediană toxică (TD50) sau alte markeri de prejudiciu o înlocuiesc, deoarece letalitatea nu este un endpoint acceptabil de măsurat la oameni.