Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni și funcția zonală

Cortexul suprarenal convertește colesterolul în hormoni steroizi printr-o serie ordonată de reacții enzimatice. Cele trei zone histologice ale sale exprimă combinații diferite de enzime steroidogenice, astfel că fiecare zonă produce o clasă caracteristică de hormoni: mineralocorticoizi în zona externă, glucocorticoizi în zona mijlocie și androgeni în zona internă.

Definition

Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni este conversia enzimatică a colesterolului în mineralocorticoizi, glucocorticoizi și androgeni suprarenalieni de către cortex, fiecare din cele trei zone ale sale (glomerulată, fasciculată, reticulară) producând o clasă distinctă de steroizi în funcție de enzimele pe care le exprimă.

Scope

Această temă acoperă biochimia steroidogenezei corticale și principiul zonației funcționale. Abordează substratul colesterolic, etapa limitantă de scindare a catenei laterale, enzimele citocrom P450 și hidroxisteroizi-dehidrogenaza, precum și modul în care expresia enzimatică specifică zonei orientează calea spre aldosteron, cortizol sau DHEA. Reglarea glucocorticoizilor și a mineralocorticoizilor, precum și medulosuprarenala, sunt tratate în teme complementare.

Core questions

• Cum intră colesterolul în calea steroidogenică și ce face din scindarea catenei laterale etapa limitantă de viteză?
• Ce enzime sunt exprimate în fiecare zonă corticală și cum determină aceasta hormonul produs?
• De ce produce zona glomerulată aldosteron în loc de cortizol, în pofida faptului că împarte cea mai mare parte a căii?

Key concepts

• Colesterolul ca precursor steroidic
• Proteina StAR și importul colesterolului
• CYP11A1 (scindarea catenei laterale a colesterolului)
• Zonația funcțională
• Zona glomerulată, fasciculată și reticulară
• CYP11B1 (11-beta-hidroxilaza) față de CYP11B2 (aldosteron sintaza)
• CYP17A1 și ramura cortizol/androgeni
• Intermediarii pregnenolon și progesteron

Mechanisms

Steroidogeneza începe cu importul reglat al colesterolului în mitocondrie, facilitat de proteina de reglare acută a steroidogenezei (StAR); acolo, enzima de scindare a catenei laterale CYP11A1 convertește colesterolul în pregnenolon, etapa angajată și limitantă de viteză, comună tuturor zonelor corticale. De la pregnenolon, calea urmată depinde de enzimele exprimate de o zonă anume. Zona glomerulată nu posedă CYP17A1 și exprimă în mod unic aldosteron sintaza (CYP11B2), orientând steroizii spre aldosteron. Zona fasciculată exprimă CYP17A1 cu activitate de 17-alfa-hidroxilază și CYP11B1, producând cortizol. Zona reticulară exprimă CYP17A1 cu activitate puternică de 17,20-liază, favorizând androgenii DHEA și DHEA-sulfat. Această distribuție enzimatică specifică zonei reprezintă baza moleculară a zonației funcționale.

Clinical relevance

Defectele enzimelor steroidogenice specifice produc tipare recognoscibile de exces și deficit hormonal, hiperplaziile congenitale ale corticosuprarenalei constituind exemplul clasic, în care un bloc la un anumit nivel deviază precursorii și modifică producția de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni. Cunoașterea căii explică de ce apar aceste tipare. Această intrare descrie biochimia normală și alterată în scop de referință și nu constituie o bază pentru diagnosticarea sau tratamentul individual.

Evidence & guidelines

Calea și enzimologia acesteia sunt bine stabilite și consolidate în sinteze comprehensive (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) și în manuale standard de endocrinologie și fiziologie. Există un larg consens privind etapele enzimatice și zonația; această temă prezintă fiziologie consacrată, nu descoperiri controversate.

History

Steroizii corticali au fost izolați și structurile lor determinate în anii 1930 și 1940, lucrare pentru care Kendall, Reichstein și Hench au primit Premiul Nobel. Enzimologia a fost clarificată pe parcursul celei de-a doua jumătăți a secolului al XX-lea, pe măsură ce enzimele individuale citocrom P450 au fost purificate și clonate, iar descoperirea proteinei StAR în anii 1990 a explicat importul reglat și limitant de viteză al colesterolului care inițiază calea.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Care este etapa limitantă de viteză în steroidogeneza suprarenală?

Livrarea colesterolului în mitocondrie, mediată de proteina StAR, urmată de conversia sa în pregnenolon de către enzima de scindare a catenei laterale CYP11A1. Aceasta este etapa angajată, comună tuturor celor trei zone corticale.

De ce produce numai zona glomerulată aldosteron?

Deoarece glomerulata exprimă în mod unic aldosteron sintaza (CYP11B2) și nu posedă CYP17A1; absența 17-alfa-hidroxilării împiedică sinteza de cortizol și orientează calea spre aldosteron.