Enzimas Metalodependentes

Enzimas metalodependentes, ou metaloenzimas, são catalisadores que requerem um íon metálico em seu sítio ativo para funcionar. Estima-se que aproximadamente um terço de todas as enzimas utilizem um metal, e a química que o metal proporciona define o que a enzima pode fazer – desde o zinco da anidrase carbônica até o ferro das oxigenases do citocromo P450.

Definition

Enzimas metalodependentes (metaloenzimas) são enzimas cuja atividade catalítica requer um ou mais íons metálicos ligados no ou próximo ao sítio ativo, onde o metal participa da reação como um ácido de Lewis, um centro redox ou um organizador da geometria do substrato e do intermediário.

Scope

O tópico aborda como as enzimas empregam íons metálicos ligados para a catálise: enzimas de zinco atuando como ácidos de Lewis, enzimas de transferência de fosforil dependentes de magnésio, oxigenases contendo ferro e enzimas ferro-enxofre, e enzimas de cobre e manganês. É uma visão geral de referência da química das metaloenzimas, não uma orientação clínica. Os próprios metais e como as células os fornecem são tratados no tópico complementar sobre cofatores de íons metálicos.

Core questions

• Como um metal ligado diminui a energia de ativação de uma reação?
• Por que o zinco é tão amplamente utilizado em enzimas hidrolíticas e de transferência de grupo?
• Como os centros de ferro permitem oxidações difíceis, como a hidroxilação C-H?
• O que distingue uma metaloenzima fortemente ligada de uma enzima fracamente ativada por metal?

Key concepts

• Zinco como um ácido de Lewis no sítio ativo
• Magnésio na transferência de fosforil (quinases, polimerases)
• Oxigenases de heme-ferro (citocromo P450)
• Enzimas de ferro não-heme e ferro-enxofre
• Enzimas de cobre no manuseio de oxigênio
• Manganês em oxidorredutases
• Sítios metálicos catalíticos versus estruturais

Mechanisms

As metaloenzimas exploram a química que seus metais disponibilizam. Um íon de zinco em um sítio ativo polariza uma molécula de água ligada ou um carbonil de substrato, gerando um nucleófilo ou estabilizando uma carga negativa em desenvolvimento, a estratégia usada por muitas hidrolases e pela anidrase carbônica (Maret, 2013; Holm et al., 1996). Íons de magnésio coordenam grupos fosfato e os alinham para ataque em linha em quinases e polimerases de ácidos nucleicos (Cowan, 2002). Enzimas de heme-ferro, como o citocromo P450, ativam o oxigênio molecular a uma espécie de ferro-oxo de alta valência capaz de hidroxilar ligações C-H não reativas (Denisov et al., 2005). Centros de ferro-enxofre e ferro não-heme realizam transferência de elétrons e transformações redox adicionais (Beinert et al., 1997). Em cada caso, a proteína ajusta a reatividade do metal através da geometria e identidade de seus ligantes coordenadores.

Clinical relevance

As metaloenzimas realizam reações centrais para o metabolismo, o manuseio de oxigênio e o processamento de xenobióticos (por exemplo, as oxigenases do citocromo P450), de modo que sua bioquímica informa a farmacologia e a toxicologia. Esta entrada explica os mecanismos catalíticos; descreve a bioquímica e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

O estudo das metaloenzimas surgiu de trabalhos iniciais sobre o zinco na anidrase carbônica e da caracterização estrutural dos sítios metálicos, que mostraram como os ligantes coordenadores ajustam o comportamento catalítico de um metal. Estudos mecanísticos subsequentes da transferência de fosforil dependente de magnésio, oxigenação por heme-ferro e química de ferro-enxofre construíram uma imagem geral de como os metais ligados permitem reações que seriam difíceis de outra forma (Holm et al., 1996; Cowan, 2002; Denisov et al., 2005; Beinert et al., 1997).

Seminal works

• holm-1996
• denisov-2005
• cowan-2002
• beinert-1997

Frequently asked questions

O que torna uma enzima uma metaloenzima?

Ela requer um ou mais íons metálicos ligados no ou próximo ao seu sítio ativo para catalisar sua reação; remova o metal e a enzima perde a atividade, porque o metal fornece uma química que a proteína não pode fornecer por si só.

Por que o zinco é um metal enzimático tão comum?

O zinco é um ácido de Lewis forte que não sofre química redox, então ele pode polarizar de forma confiável a água e os substratos e estabilizar intermediários carregados, tornando-o adequado para as muitas enzimas hidrolíticas e de transferência de grupo que o utilizam.