Indeks terapeutyczny i margines bezpieczeństwa

Indeks terapeutyczny jest ilościowym wyrazem bezpieczeństwa leku: stosunkiem ekspozycji wywołującej toksyczność do ekspozycji wywołującej pożądany efekt. Duży indeks oznacza szerokie rozdzielenie dawek pomocnych i szkodliwych; wąski indeks oznacza, że te dwie wartości leżą blisko siebie. Blisko spokrewniony margines bezpieczeństwa wyostrza porównanie, przeciwstawiając dawkę ledwo toksyczną dawce prawie maksymalnie skutecznej.

Definition

Indeks terapeutyczny to stosunek dawki (lub ekspozycji) wywołującej toksyczność u określonego odsetka populacji do dawki wywołującej efekt terapeutyczny u tego samego odsetka – klasycznie TD50/ED50 (lub w badaniach przedklinicznych LD50/ED50). Margines bezpieczeństwa to powiązany stosunek porównujący minimalnie toksyczną dawkę z dawką prawie maksymalnie skuteczną.

Scope

Temat ten definiuje indeks terapeutyczny i margines bezpieczeństwa, wyjaśnia, w jaki sposób są one wyprowadzane z danych dotyczących zależności między dawką a odpowiedzią (dose-response) oraz zależności między dawką a odpowiedzią typu wszystko-albo-nic (quantal dose-response) (ED50, TD50, LD50), i omawia, co oznacza klasyfikacja leku jako "o wąskim indeksie terapeutycznym". Jest to wpis referencyjny i edukacyjny; nie podaje dawek, harmonogramów monitorowania ani indywidualnych porad terapeutycznych.

Core questions

• Jak oblicza się indeks terapeutyczny na podstawie krzywych zależności między dawką a odpowiedzią typu wszystko-albo-nic?
• Jaka jest różnica między indeksem terapeutycznym a marginesem bezpieczeństwa?
• Dlaczego stosunek na poziomie populacji nie gwarantuje bezpieczeństwa u żadnego pojedynczego osobnika?
• Co sprawia, że lek jest "o wąskim indeksie terapeutycznym" i dlaczego ta klasyfikacja ma znaczenie dla sposobu jego badania?

Key concepts

• Krzywa zależności między dawką a odpowiedzią typu wszystko-albo-nic
• Mediana dawki skutecznej (ED50)
• Mediana dawki toksycznej (TD50)
• Mediana dawki letalnej (LD50)
• Indeks terapeutyczny (TD50/ED50)
• Margines bezpieczeństwa
• Wąski indeks terapeutyczny
• Lek o wąskim indeksie terapeutycznym

Mechanisms

Indeks terapeutyczny jest budowany na podstawie danych dotyczących zależności między dawką a odpowiedzią typu wszystko-albo-nic, w których odsetek populacji wykazujący określoną odpowiedź typu wszystko-albo-nic jest nanoszony na wykres w funkcji dawki. Dawka wywołująca pożądany efekt u połowy populacji (ED50) jest porównywana z dawką wywołującą toksyczność (TD50) lub, w badaniach na zwierzętach, śmiertelność (LD50) u połowy populacji; ich stosunek stanowi indeks terapeutyczny. Ponieważ są to wartości mediany, indeks podsumowuje rozdzielenie obu krzywych, ale nic nie mówi o ich nakładaniu się na skrajnych wartościach. Margines bezpieczeństwa adresuje ten problem, porównując dawki na przeciwległych krańcach – na przykład dawkę toksyczną dla małego ułamka populacji z dawką skuteczną dla dużej części – dając bardziej rygorystyczny obraz tego, jak blisko siebie znajdują się korzyść i szkoda.

Clinical relevance

To, czy lek ma szeroki czy wąski indeks terapeutyczny, jest częścią sposobu rozumienia jego ryzyka oraz tego, jak ściśle badane i regulowane jest jego stosowanie; agenci o wąskim indeksie przyciągają szczególną uwagę przy ocenie dowodów. Niniejszy wpis wyjaśnia koncepcję w celach referencyjnych i nie zawiera zaleceń dotyczących dawkowania ani monitorowania.

Evidence & guidelines

Konstrukcja i interpretacja indeksu terapeutycznego w rozwoju leków została omówiona w literaturze farmakologicznej, a ramy zależności między dawką a odpowiedzią typu wszystko-albo-nic (ED50, TD50, LD50) są standardowym materiałem podręcznikowym w farmakologii, takim jak Rang and Dale's Pharmacology i Goodman & Gilman's. Te odniesienia mają charakter opisowy i edukacyjny, a nie nakazowy w odniesieniu do wytycznych klinicznych.

History

Koncepcja indeksu terapeutycznego wyrosła z wysiłków z początku XX wieku, związanych z Paulem Ehrlichiem, mających na celu ilościowe określenie związku między dawką leczniczą a toksyczną leku jako "indeksu chemioterapeutycznego". W miarę rozwoju analizy zależności między dawką a odpowiedzią typu wszystko-albo-nic, stosunek TD50/ED50 (lub LD50/ED50 u zwierząt) stał się standardowym wyrażeniem, a margines bezpieczeństwa został wprowadzony w celu uchwycenia nakładania się krzywych, które pomija indeks oparty na medianie.

Debates

Czy pojedyncza liczba indeksu jest wystarczającym podsumowaniem bezpieczeństwa?

Ponieważ indeks terapeutyczny porównuje mediany, może maskować niebezpieczne nakładanie się dawek skutecznych i toksycznych na krańcach krzywych; margines bezpieczeństwa i rozważania dotyczące zmienności populacyjnej są potrzebne do jego odpowiedzialnej interpretacji, dlatego korzystny indeks sam w sobie nie jest gwarancją bezpieczeństwa.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Co oznacza duży indeks terapeutyczny?

Oznacza to szerokie rozdzielenie między dawkami wywołującymi pożądany efekt a dawkami wywołującymi toksyczność, więc na poziomie populacji lek ma stosunkowo szeroki margines bezpieczeństwa; nie eliminuje to jednak potrzeby uwzględnienia zmienności między osobnikami.

Dlaczego LD50 jest stosowany w badaniach na zwierzętach, a nie u ludzi?

Mediana dawki letalnej (LD50) jest przedkliniczną miarą toksykologiczną określaną u zwierząt; w farmakologii ludzkiej zastępuje ją mediana dawki toksycznej (TD50) lub inne markery szkody, ponieważ śmiertelność nie jest akceptowalnym punktem końcowym do pomiaru u ludzi.