Metabolizm amoniaku i cykl mocznikowy

Amoniak jest neurotoksycznym produktem ubocznym katabolizmu aminokwasów i białek, który organizm musi na bieżąco eliminować. Wątroba czyni to głównie za pomocą cyklu mocznikowego (cyklu ornitynowego lub cyklu Krebsa-Henseleit), który przekształca amoniak w mocznik wydalany przez nerki. Gdy wątrobowa synteza mocznika ulega upośledzeniu lub zostaje ominięta, amoniak gromadzi się we krwi i może wpływać na funkcję mózgu.

Definition

Cykl mocznikowy jest wątrobowym szlakiem metabolicznym przekształcającym amoniak — pochodzący głównie z katabolizmu aminokwasów i azotu jelitowego — w mocznik przeznaczony do wydalania, stanowiąc główną drogę usuwania azotu i detoksykacji amoniaku w organizmie.

Scope

Hasło obejmuje źródła amoniaku, etapy i kompartmentalizację cyklu mocznikowego, uzupełniającą rolę syntezy glutaminy w metabolizmie amoniaku oraz konsekwencje upośledzonej ureagenezy. Jest to referencyjne omówienie fizjologii eliminacji azotu; kliniczne zespoły hiperaminoniemii omówiono w haśle dotyczącym encefalopatii wątrobowej.

Core questions

• Skąd pochodzi krążący amoniak?
• Jakie są etapy cyklu mocznikowego i jak jest on kompartmentalizowany w hepatocycie?
• W jaki sposób wątroba i mięśnie wykorzystują syntezę glutaminy do buforowania amoniaku?
• Co dzieje się z amoniakiem, gdy wątrobowa synteza mocznika jest upośledzona lub omijana?

Key concepts

• Amoniak jako produkt odpadowy metabolizmu azotu
• Cykl mocznikowy (cykl ornitynowy)
• Mitochondrialne i cytoplazmatyczne etapy cyklu
• Syntaza karbamylofosforanowa I
• Synteza glutaminy i buforowanie amoniaku
• Strefowanie hepatocytów: strefa wrotna versus strefa żylna
• Wrotno-systemowe przetoki naczyniowe
• Hiperaminoniemia

Mechanisms

Amoniak powstaje z deaminacji aminokwasów, z rozkładu glutaminy oraz z jelitowego metabolizmu bakteryjnego azotowych substratów wchłanianych do krwi wrotnej (Braissant i wsp., 2013; Rui, 2014). Hepatocyty strefy wrotnej (periportalne) przekształcają amoniak i fosforan karbamylu, pochodny wodorowęglanów, w mocznik za pomocą cyklu mocznikowego, którego pierwsze etapy przebiegają w mitochondrium, a pozostałe w cytozolu, przy czym ornityna jest regenerowana w każdym obrocie cyklu (Krebs i Henseleit, 1932). Hepatocyty strefy żylnej (periżylne) zapewniają wysokopowinowactwiowe zabezpieczenie, włączając resztkowy amoniak do glutaminy za pomocą syntetazy glutaminowej, a mięśnie szkieletowe również pobierają amoniak, tworząc glutaminę. Gdy czynna masa wątroby ulega utracie lub krew wrotna omija hepatocyty przez wrotno-systemowe przetoki naczyniowe (shunty), amoniak unika detoksykacji i gromadzi się w krążeniu systemowym, skąd może przenikać do mózgu i zaburzać funkcję astrocytów i neuronów.

Clinical relevance

Sprawność wątrobowej ureagenezy decyduje o zdolności organizmu do utrzymywania niskiego stężenia amoniaku we krwi; jej zaburzenie wiąże choroby wątroby i pewne wrodzone niedobory enzymatyczne z podwyższonym stężeniem amoniaku i jego neurologicznymi następstwami. Niniejsze hasło wyjaśnia fizjologię łączącą metabolizm azotu z kliniczną hiperaminoniemią i nie stanowi podstawy do diagnozowania ani leczenia żadnej osoby indywidualnej.

Evidence & guidelines

Biochemia metabolizmu amoniaku i jego neurotoksyczność są omawiane przez Braissanta i współpracowników (2013), a miejsce cyklu mocznikowego w metabolizmie wątroby opisano w standardowych przeglądach fizjologicznych (Rui, 2014). Sam cykl został po raz pierwszy opisany przez Krebsa i Henseleit (1932).

History

Hans Krebs i Kurt Henseleit opisali ornitynowy cykl tworzenia mocznika w 1932 roku, co stanowi jeden z pierwszych poznanych cykli metabolicznych i kamień milowy w biochemii. Późniejsze badania odwzorowały enzymy, ich kompartmentalizację w obrębie hepatocyta oraz wrodzone zaburzenia cyklu mocznikowego powstające w przypadku niesprawności poszczególnych etapów.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Dlaczego amoniak jest niebezpieczny?

Amoniak jest neurotoksyczny; gdy jego stężenie we krwi wzrasta, może przenikać do mózgu i zaburzać funkcję astrocytów, dlatego organizm na bieżąco przekształca go w nieszkodliwą, dającą się wydalić cząsteczkę mocznika.

Jak amoniak może się podnosić, mimo że enzymy cyklu mocznikowego są sprawne?

W zaawansowanej chorobie wątroby krew wrotna niosąca amoniak jelitowy może omijać sprawne hepatocyty przez wrotno-systemowe przetoki naczyniowe, wskutek czego amoniak nie jest nigdy prezentowany cyklowi mocznikowemu w celu detoksykacji.