Przyczyny alternatywne i diagnostyka różnicowa

Zanim zdarzenie niepożądane zostanie przypisane danemu lekowi, należy rozważyć — i w miarę możliwości wykluczyć — konkurencyjne wyjaśnienia: chorobę podstawową, choroby współistniejące, inne przyjmowane leki oraz przypadkowe współwystąpienie. Siła każdego orzeczenia o związku przyczynowo-skutkowym zależy w dużej mierze od tego, jak przekonująco udało się odrzucić te alternatywne przyczyny.

Definition

Wykluczenie przyczyn alternatywnych jest kryterium, zgodnie z którym zdarzenie niepożądane może być pewniej przypisane lekowi wówczas, gdy oceniono i uznano za mało prawdopodobne, aby choroba pacjenta, równoczesne leki, choroby współistniejące i przypadek były odpowiedzialne za to zdarzenie; gdy natomiast takie wyjaśnienia pozostają wiarygodne, pewność oceny jest mniejsza.

Scope

Niniejszy wpis opisuje rolę diagnostyki różnicowej w ocenie przyczynowości: kategorie alternatywnych wyjaśnień, które należy wziąć pod uwagę, sposób, w jaki ich obecność obniża prawdopodobieństwo przypisane lekowi, oraz powody, dla których niepełne informacje tak często ograniczają możliwość wydania ostatecznego orzeczenia. Jest to odniesienie metodologiczne, a nie wskazówki dotyczące diagnozowania konkretnego pacjenta.

Core questions

• Jakie kategorie alternatywnych wyjaśnień należy rozważyć w przypadku podejrzewanej niepożądanej reakcji na lek?
• Jak obecność wiarygodnej alternatywnej przyczyny zmienia prawdopodobieństwo przypisane lekowi?
• W jaki sposób oddziela się udział leków stosowanych jednocześnie od podejrzanego preparatu?
• Dlaczego brak informacji o alternatywach tak często prowadzi do orzeczenia niekonkluzywnego?

Key concepts

• Diagnostyka różnicowa zdarzeń niepożądanych
• Choroba podstawowa jako konkurencyjna przyczyna
• Choroby współistniejące i naturalny przebieg choroby
• Równoczesne leki i interakcje lekowe
• Zakłócenie ze wskazania (confounding by indication)
• Przypadek i zbieg okoliczności
• Wpływ brakujących informacji na orzeczenie

Mechanisms

Ocena przyczynowości zestawia podejrzany lek z każdym wiarygodnym wyjaśnieniem niemedykamentowym. Choroba podstawowa pacjenta lub jej naturalny przebieg może dawać ten sam obraz kliniczny; mogą interweniować choroby współistniejące i schorzenia intercurrentne; inne leki przyjmowane w tym samym czasie mogą być rzeczywistym sprawcą lub wchodzić w interakcje z podejrzanym preparatem; niektóre pozorne asocjacje są po prostu przypadkowe. Szczególną pułapką jest zakłócenie ze wskazania (confounding by indication), ponieważ schorzenie, które było powodem przepisania leku, może samo wywoływać dane zdarzenie. Gdy wiarygodna alternatywa pozostaje nieodrzucona, prawdopodobieństwo przypisane lekowi maleje; gdy alternatywy zostają gruntownie sprawdzone i wykluczone — wzrasta. Ponieważ doniesienia często nie zawierają danych potrzebnych do oceny tych konkurencyjnych przyczyn, oceny nierzadko trafiają do kategorii pośrednich lub nieklasyfikowalnych (Naranjo 1981; Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Ocena, czy alternatywne przyczyny zostały wystarczająco wykluczone, jest niezbędna przy interpretacji opisów przypadków i sygnałów bezpieczeństwa, gdyż nierozważona konkurencyjna hipoteza może zawyżyć lub zaniżyć pozorny efekt leku. Wpis opisuje sposób, w jaki alternatywy są rozważane jako część oceny dowodów, i nie stanowi podstawy do indywidualnych decyzji diagnostycznych ani terapeutycznych.

Evidence & guidelines

Narzędzia ustrukturyzowane wyraźnie uwzględniają przyczyny alternatywne: algorytm Naranjo zadaje pytanie, czy inne czynniki mogły wywołać reakcję (Naranjo 1981), a operacyjne definicje niepożądanych reakcji na leki wymagają, aby zdarzenie nie było w pełni wyjaśnione chorobą lub innym leczeniem (Karch & Lasagna 1977; Edwards & Aronson 2000). Systematyczne analizy wskazały, że niekonsekwentne traktowanie przyczyn alternatywnych jest jednym z powodów, dla których różne metody dochodzą do odmiennych wniosków w tej samej sprawie (Hutchinson & Lane 1989).

History

Uznanie, że choroba i równoczesne leczenie mogą naśladować działania niepożądane leków, jest nieodłączną częścią diagnozowania klinicznego. Formalizacja oceny niepożądanych reakcji na leki w latach siedemdziesiątych XX wieku uczyniła z wykluczania przyczyn alternatywnych wyraźne kryterium. Karch i Lasagna włączyli je do swojej definicji operacyjnej, a algorytm Naranjo z 1981 roku oceniał je bezpośrednio, ustanawiając diagnostykę różnicową jako stały element oceny przyczynowości.

Debates

Jak intensywnie należy poszukiwać alternatywnych przyczyn przed przypisaniem zdarzenia lekowi?

Wymóg wyczerpującego wykluczenia każdej konkurencyjnej przyczyny może sprawiać, że większość spontanicznych doniesień staje się nieklasyfikowalna, podczas gdy akceptowanie słabego wykluczenia zawyża pozorne działania leków; niekonsekwentne traktowanie alternatyw w różnych metodach jest uznanym źródłem ich niezgodności i ograniczonej odtwarzalności.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Dlaczego w ocenie przyczynowości należy brać pod uwagę przyczyny alternatywne?

Ponieważ choroba podstawowa, choroby współistniejące, inne leki i przypadek mogą wywołać to samo zdarzenie co lek, siła orzeczenia o przyczynowości zależy od tego, jak dobrze te konkurencyjne wyjaśnienia zostały rozważone i wykluczone.

Czym jest zakłócenie ze wskazania w tym kontekście?

Jest to sytuacja, w której schorzenie będące powodem przepisania leku samo w sobie jest przyczyną zdarzenia niepożądanego, przez co lek może sprawiać wrażenie odpowiedzialnego, podczas gdy rzeczywistym wyjaśnieniem jest choroba podstawowa.