Synteza hormonów kory nadnerczy i funkcja stref

Kora nadnerczy przekształca cholesterol w hormony steroidowe poprzez uporządkowaną serię reakcji enzymatycznych. Jej trzy histologiczne strefy wykazują różne zestawy enzymów steroidogennych, w związku z czym każda strefa produkuje charakterystyczną klasę hormonów: mineralokortykoidy w strefie zewnętrznej, glukokortykoidy w strefie środkowej i androgeny w strefie wewnętrznej.

Definition

Synteza hormonów kory nadnerczy to enzymatyczna przemiana cholesterolu w mineralokortykoidy, glukokortykoidy i androgeny nadnerczowe przez korę nadnerczy, przy czym każda z jej trzech stref (kłębkowata, pasmowata, siatkowata) produkuje odrębną klasę steroidów zgodnie z wykazywanymi enzymami.

Scope

Niniejszy temat obejmuje biochemię kortyzolowej steroidogenezy i zasadę funkcjonalnego strefowania. Dotyczy substratu cholesterolowego, etapu ograniczającego szybkość reakcji — rozszczepiania łańcucha bocznego — enzymów z grupy cytochromu P450 i dehydrogenaz hydroksysteroidowych oraz sposobu, w jaki swoista dla stref ekspresja enzymów kieruje szlakiem ku aldosteronowi, kortyzolowi lub DHEA. Regulacja glukokortykoidów i mineralokortykoidów oraz rdzeń nadnerczy są omówione w powiązanych tematach.

Core questions

• W jaki sposób cholesterol wchodzi na szlak steroidogeniczny i dlaczego rozszczepienie łańcucha bocznego jest etapem ograniczającym szybkość?
• Jakie enzymy są wykazywane w każdej strefie kory nadnerczy i jak to determinuje produkowany hormon?
• Dlaczego strefa kłębkowata produkuje aldosteron, a nie kortyzol, mimo że większość szlaku jest wspólna?

Key concepts

• Cholesterol jako prekursor steroidów
• Białko StAR i import cholesterolu
• CYP11A1 (enzym rozszczepiający łańcuch boczny cholesterolu)
• Funkcjonalne strefowanie
• Strefa kłębkowata, pasmowata, siatkowata
• CYP11B1 (11-beta-hydroksylaza) a CYP11B2 (syntaza aldosteronu)
• CYP17A1 i rozgałęzienie ku kortyzolowi/androgenowi
• Pregnenolon i progesteron jako pośredniki

Mechanisms

Steroidogeneza rozpoczyna się regulowanym importem cholesterolu do mitochondrium, ułatwionym przez białko regulatorowe ostrej odpowiedzi steroidogennej (StAR); tam enzym rozszczepiający łańcuch boczny CYP11A1 przekształca cholesterol w pregnenolon — etap zaangażowany i ograniczający szybkość, wspólny dla wszystkich stref kory. Od pregnenolonu obrana ścieżka zależy od tego, jakie enzymy wykazuje dana strefa. Strefa kłębkowata nie wykazuje CYP17A1 i jako jedyna wykazuje syntazę aldosteronu (CYP11B2), kierując steroidy ku aldosteronowi. Strefa pasmowata wykazuje CYP17A1 z aktywnością 17-alfa-hydroksylazy i CYP11B1, produkując kortyzol. Strefa siatkowata wykazuje CYP17A1 z silną aktywnością liazy 17,20, sprzyjając wytwarzaniu androgenów — DHEA i siarczanu DHEA. To swoiste dla stref rozmieszczenie enzymów stanowi molekularną podstawę funkcjonalnego strefowania.

Clinical relevance

Defekty w konkretnych enzymach steroidogennych powodują rozpoznawalne wzorce nadmiaru i niedoboru hormonów — klasycznym przykładem są wrodzone przerosty kory nadnerczy, w których blok na jednym etapie kieruje prekursory i zmienia wytwarzanie glukokortykoidów, mineralokortykoidów i androgenów. Znajomość szlaku wyjaśnia, dlaczego wzorce te powstają. Niniejszy wpis opisuje prawidłową i zaburzoną biochemię w celach referencyjnych i nie stanowi podstawy do diagnostyki ani postępowania u żadnej indywidualnej osoby.

Evidence & guidelines

Opisany szlak i jego enzymologia są dobrze ugruntowane i usystematyzowane w obszernych przeglądach (Miller i Auchus, 2011; Payne i Hales, 2004) oraz standardowych podręcznikach endokrynologii i fizjologii. Istnieje szerokie porozumienie co do etapów enzymatycznych i strefowania; niniejszy temat przedstawia ugruntowaną fizjologię, a nie zagadnienia sporne.

History

Stereoidy kory nadnerczy zostały wyizolowane, a ich struktury określone w latach 30. i 40. XX wieku — za tę pracę Kendall, Reichstein i Hench otrzymali Nagrodę Nobla. Enzymologia była wyjaśniana przez całą drugą połowę XX wieku wraz z oczyszczaniem i klonowaniem poszczególnych enzymów cytochromu P450, a odkrycie białka StAR w latach 90. XX wieku wyjaśniło regulowany, ograniczający szybkość import cholesterolu, który inicjuje szlak.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Jaki jest etap ograniczający szybkość w nadnerczowej steroidogenezie?

Dostarczenie cholesterolu do mitochondrium za pośrednictwem białka StAR, a następnie jego przekształcenie w pregnenolon przez enzym rozszczepiający łańcuch boczny CYP11A1. Jest to etap zaangażowany, wspólny dla wszystkich trzech stref kory nadnerczy.

Dlaczego tylko strefa kłębkowata produkuje aldosteron?

Ponieważ strefa kłębkowata jako jedyna wykazuje syntazę aldosteronu (CYP11B2) i nie wykazuje CYP17A1; brak 17-alfa-hydroksylacji uniemożliwia syntezę kortyzolu i kieruje szlak ku aldosteronowi.