Agonisme, antagonisme og delvis agonisme

Legemidler som binder den samme reseptoren kan virke på motsatte måter. En agonist aktiverer reseptoren og fremkaller en respons; en antagonist binder seg uten å aktivere den og blokkerer agonistenes virkning; en delvis agonist aktiverer reseptoren, men kan bare fremkalle en submaksimal respons selv ved full okkupasjon. Disse kategoriene, sammen med invers agonisme, klassifiserer legemidler etter hva bindingen gjør med reseptoraktiviteten.

Definition

En agonist binder og aktiverer en reseptor og fremkaller en respons; en antagonist binder seg uten å aktivere og reduserer agonistenes virkning; en delvis agonist binder og aktiverer reseptoren, men gir bare en submaksimal maksimumseffekt; en invers agonist reduserer konstitutiv (agonist-uavhengig) reseptoraktivitet under basisnivået.

Scope

Dette emnet definerer full, delvis og invers agonisme samt kompetitiv og ikke-kompetitiv antagonisme, forklarer det molekylære grunnlaget for hver av dem i form av affinitet og effektivitet, og skisserer hvordan de fremtrer i dosis-respons-kurver. Det er et referanse- og undervisningsoppslag og anbefaler verken spesifikke preparater eller behandlinger.

Core questions

• Hva skiller en agonist, en antagonist og en delvis agonist på molekylært nivå?
• Hvordan skiller kompetitiv og ikke-kompetitiv (og reversibel versus irreversibel) antagonisme seg?
• Hvorfor kan en delvis agonist opptre som antagonist i nærvær av en full agonist?
• Hva er en invers agonist, og hva innebærer det med hensyn til konstitutiv reseptoraktivitet?

Key concepts

• Full agonist
• Delvis agonist
• Antagonist (kompetitiv og ikke-kompetitiv)
• Reversibel versus irreversibel antagonisme
• Invers agonist og konstitutiv aktivitet
• Overkommelig versus uoverkommelig blokkade
• Skjevt agonisme (funksjonell selektivitet)
• Schild-analyse

Key theories

To-tilstandsmodellen (og utvidede reseptormodeller)

Reseptorer modelleres som eksisterende i likevekt mellom inaktive og aktive konformasjoner; agonister binder fortrinnsvis og stabiliserer den aktive tilstanden, antagonister binder uten å forskyve likevekten, delvise agonister forskyver den ufullstendig, og inverse agonister stabiliserer den inaktive tilstanden – noe som forklarer hele spekteret av ligandeffektivitet, inkludert virkning på konstitutiv aktivitet.

Operasjonell klassifikasjon av agonisme

Black og Leffs operasjonelle modell uttrykker agonistisk atferd gjennom affinitet og et transduktor-(effektivitets-)ledd, slik at full agonisme, delvis agonisme og antagonisme fremtrer som et kontinuum av effektivitetsverdier fremfor strengt adskilte kategorier.

Mechanisms

Ligander ved en reseptor skiller seg i effektivitet. En full agonist har høy effektivitet og stabiliserer den aktive reseptorkonformasjonen, og fremkaller den maksimale vevresponsen; en delvis agonist har intermediær effektivitet og kan ikke fremkalle den maksimale responsen selv ved full okkupasjon, slik at den i nærvær av en full agonist senker den samlede effekten og oppfører seg som en delvis antagonist. En kompetitiv antagonist binder reversibelt på det samme setet, har null effektivitet og skifter agonistkonsentrasjons-respons-kurven til høyre på en overkommelig måte (grunnlaget for Schild-analyse); en ikke-kompetitiv eller irreversibel antagonist demper den maksimale responsen. En invers agonist reduserer reseptoraktiviteten under det konstitutive basisnivået. Erkjennelsen av skjevt agonisme, der en ligand aktiverer noen nedstrøms signalveier (for eksempel G-protein- versus arrestin-signalisering) mer enn andre, har nyansert den enkle agonist-antagonist-dikotomien. Standardiserte definisjoner av disse begrepene vedlikeholdes av internasjonal farmakologisk nomenklatur.

Clinical relevance

Å klassifisere et legemiddel som agonist, antagonist, delvis agonist eller invers agonist beskriver hvordan det vil modifisere aktiviteten til sitt mål i forhold til den endogene signaliseringen – for eksempel om det etterligner, blokkerer eller delvis erstatter en naturlig mediator. Dette oppslagsverket er konseptuelt og undervisningsmessig og gir ikke veiledning om valg eller dosering av slike legemidler.

Evidence & guidelines

IUPHAR-komiteen for reseptornomenklatur og legemiddelklassifikasjon definerer agonist, delvis agonist, invers agonist og antagonist samt symbolene som benyttes i antagonistpotensanalyse (som pA2), og tilbyr dermed standardisert terminologi for klassifisering av legemiddelvirkning på reseptorer.

History

Ariens (intrinsisk aktivitet) og Stephenson (effektivitet) ga på 1950-tallet det konseptuelle grunnlaget for å skille fulle agonister fra delvise agonister og fra antagonister. Schild utviklet den kvantitative analysen av kompetitiv antagonisme, og Blacks arbeider med reseptorantagonister demonstrerte den terapeutiske betydningen av selektiv blokkade. Den etterfølgende oppdagelsen av konstitutiv reseptoraktivitet introduserte invers agonisme, og studier av arrestin-avhengig signalisering av Lefkowitz og medarbeidere etablerte skjevt agonisme som en ytterligere nyansering av klassifikasjonen.

Debates

Hvor reelt og nyttig er skjevt agonisme?

Ligander kan fortrinnsvis engasjere noen nedstrøms signalveier fremfor andre ved den samme reseptoren, noe som antyder en mulighet for å skille ønskede fra uønskede effekter; å kvantifisere skjevhet på en robust måte og omsette det til forutsigbare utfall er imidlertid metodologisk omdiskutert.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Hvordan kan en delvis agonist også virke som antagonist?

Fordi den okkuperer reseptorer, men bare fremkaller en submaksimal effekt, konkurrerer en delvis agonist med en full agonist om de samme bindingssetene; i nærvær av den fulle agonisten senker den den samlede responsen og oppfører seg dermed funksjonelt som en antagonist, selv om den fremdeles gir noe effekt på egenhånd.

Hva er en invers agonist?

En invers agonist binder en reseptor som har noe baseline- (konstitutiv) aktivitet og reduserer denne aktiviteten under hvilenivået, og gir dermed en effekt i motsatt retning av en agonist fremfor bare å blokkere agonistvirkning.