Agonisme, antagonisme og effektivitet
Agonisme, antagonisme og effektivitet er de sentrale begrepene som beskriver hva et legemiddel gjør etter at det har bundet seg til sin reseptor. Affinitet styrer om en ligand binder seg; effektivitet styrer hva som skjer deretter – om bindingen aktiverer reseptoren (agonisme), delvis aktiverer den (delvis agonisme), blokkerer virkningen av andre ligander (antagonisme), eller demper konstitutiv aktivitet (invers agonisme). Dette fagområdet samler det faglige vokabularet og det kvantitative rammeverket farmakologien benytter for å klassifisere legemidlers virkning på reseptorer.
Definition
Agonisme er den egenskapen til en ligand som aktiverer en reseptor og fremkaller en respons; antagonisme er den egenskapen til en ligand som okkuperer eller modifiserer en reseptor uten å aktivere den, og dermed reduserer effekten av agonister; og effektivitet er den parameteren som kvantifiserer en bundet ligands evne til å endre reseptorens atferd, og som skiller agonister (positiv effektivitet) fra nøytrale antagonister (null effektivitet) og inverse agonister (negativ effektivitet).
Scope
Fagområdet orienterer leseren på tvers av spekteret av reseptormediert legemiddelvirkning: fulle og delvise agonister, kompetitive og andre antagonister, inverse agonister som virker på konstitutivt aktive reseptorer, og den moderne erkjennelsen av at en enkelt reseptor kan drives mot ulike signaliseringsutfall (skjevt agonisme). Det er et konseptuelt og metodologisk referanseverk innenfor farmakodynamikk, og ikke en veileder for legemiddelvalg eller dosering.
Sub-topics
Core questions
- Hva skiller affinitet fra effektivitet i beskrivelsen av legemiddel-reseptor-interaksjon?
- Hvordan klassifiseres agonister, antagonister og inverse agonister langs ett enkelt effektivitetskontinuum?
- Hvordan relaterer den operasjonelle modellen observert respons til det underliggende agonistkonsentrasjons-effekt-forholdet?
- Hvorfor kan den samme reseptoren gi ulike responser avhengig av hvilken ligand som aktiverer den?
Key concepts
- Affinitet versus effektivitet
- Intrinsisk aktivitet
- Full agonist
- Delvis agonist
- Kompetitiv antagonist
- Invers agonist
- Konstitutiv (basal) reseptoraktivitet
- Skjevt agonisme / funksjonell selektivitet
- Sparereseptorer og reseptorreserve
Key theories
- Den operasjonelle (Black-Leff) modellen for agonisme
- Relaterer observert vevrespons til agonistkonsentrasjon gjennom en affinitetskonstant og et effektivitetsledd (transduktorforholdet), og skiller legemiddelspesifikke egenskaper fra systemavhengige faktorer, og gir et kvantitativt grunnlag for sammenligning av agonister.
- Affinitet-effektivitet-distinksjonen
- Behandler binding (affinitet) og konsekvensen av binding (effektivitet) som logisk atskilte parametere, og gjør det mulig for ligander med lignende affinitet å avvike markant i den responsen de fremkaller.
Mechanisms
Legemidlets virkning på en reseptor deles konvensjonelt inn i to trinn: binding, styrt av affinitet, og endringen i reseptortilstand som bindingen forårsaker, styrt av effektivitet. En full agonist fremkaller den maksimale responsen et system kan gi; en delvis agonist fremkaller en submaksimal respons selv ved full okkupasjon; en nøytral antagonist binder seg uten å endre reseptoraktiviteten og blokkerer agonister; og en invers agonist reduserer reseptorsignaleringen under det uliganderte (konstitutive) basisnivået. Den operasjonelle modellen til Black og Leff formaliserer hvordan den observerte responsen er relatert til okkupasjon gjennom et effektivitetsledd, mens senere arbeider erkjente at ligander kan stabilisere distinkte aktive konformasjoner, slik at effektivitet ikke er et enkelt tall, men kan variere på tvers av de ulike signalveiene en reseptor kobler til.
Clinical relevance
Disse begrepene ligger til grunn for hvordan virkningene av store legemiddelklasser beskrives – reseptoragonister, blokkere og delvise agonister forekommer i hele farmakologien – og de forklarer fenomener som hvorfor en delvis agonist kan opptre som en funksjonell antagonist i nærvær av en full agonist. Fagområdet er referansemateriale for forståelse av legemiddelklassifikasjon og virkningsmekanisme; det beskriver hvordan legemiddelvirkning konseptualiseres og er ikke et grunnlag for individuelle forskrivnings- eller doseringsbeslutninger.
Evidence & guidelines
Terminologien på dette fagområdet følger anbefalingene fra International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR)-komiteen for reseptornomenklatur og kvantitativ farmakologi, som definerer agonist, antagonist, effektivitet og relaterte symboler for konsekvent bruk på tvers av litteraturen.
History
Vokabularet om agonisme og antagonisme vokste frem av tidlig 1900-talls reseptorteori og okkupasjonsmodeller, ble skjerpet av affinitet-effektivitet-distinksjonen i midten av århundret, og ble satt på et eksplisitt kvantitativt fundament av Black og Leffs operasjonelle modell i 1983. Oppdagelsen av konstitutiv reseptoraktivitet og invers agonisme, og siden ligandskjev signalisering, utvidet gradvis rammeverket utover en enkel agonist-antagonist-dikotomi.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Hva er forskjellen mellom affinitet og effektivitet?
- Affinitet beskriver hvor tett en ligand binder sin reseptor, mens effektivitet beskriver hva den bundne liganden gjør med reseptorens aktivitet. To legemidler kan binde like godt, men likevel skille seg i effektivitet, slik at det ene virker som agonist og det andre som antagonist.
- Er en antagonist det samme som en invers agonist?
- Nei. En nøytral antagonist binder seg uten å endre reseptoraktiviteten og blokkerer agonister, mens en invers agonist aktivt reduserer reseptorsignaleringen under basisnivået, noe som kun er relevant når reseptoren har konstitutiv aktivitet.