Humaan papillomavirus en cervicaal intra-epitheliaal neoplasie

Persisterende infectie met hoog-risico humaan papillomavirus (HPV) is de noodzakelijke oorzaak van cervicaal intra-epitheliaal neoplasie (CIN) en invasief baarmoederhalskanker. CIN beschrijft gegradeerde precancereuze veranderingen in het plaveiselcelepitheel van de cervix, en de herkenning hiervan in de cytologie en histologie — samen met de detectie van het causale virus — vormt de biologische basis van cervicale cytopathologie en screening.

Definition

Cervicaal intra-epitheliaal neoplasie is een spectrum van HPV-geassocieerde dysplastische veranderingen beperkt tot het plaveiselcelepitheel van de cervix, gegradeerd naar het aandeel van het epitheel dat betrokken is (CIN 1-3) of als laaggegradeerde en hooggegradeerde plaveisel intra-epitheliale laesies, die een voorloper zijn van invasief plaveiselcelcarcinoom.

Scope

Dit onderwerp behandelt de natuurlijke historie van HPV-infectie via productieve en transformerende infectie tot CIN-graden en invasie, de betrokken virale oncoproteïnen, de morfologische correlaten in de cytologie en histologie, en de rationale voor HPV-testen en vaccinatie. Het is een referentiebeschrijving van de ziekte-entiteit en het mechanisme ervan, niet individuele klinische begeleiding.

Core questions

• Hoe drijft persisterende hoog-risico HPV-infectie de progressie van infectie naar CIN naar invasieve kanker?
• Welke virale oncoproteïnen verstoren de celcycluscontrole en hoe manifesteert zich dit morfologisch?
• Hoe verhouden CIN-graden en de terminologie laaggegradeerde/hooggegradeerde SIL zich tot het kankerrisico?
• Hoe veranderen HPV-testen en profylactische vaccinatie de natuurlijke historie en de ziektelast?

Key concepts

• Hoog-risico HPV-typen (bv. HPV-16 en HPV-18)
• Persisterende versus transiënte infectie
• E6 en E7 virale oncoproteïnen
• Productieve versus transformerende infectie
• CIN-gradering (CIN 1-3) en LSIL/HSIL
• p16 immunohistochemie als surrogaatmarker
• Profylactische HPV-vaccinatie

Mechanisms

Hoog-risico HPV infecteert basale keratinocyten van de transformatiezone. Bij transformerende infectie inactiveren de virale oncoproteïnen E6 en E7 respectievelijk de tumorsuppressorproteïnen p53 en retinoblastoma (pRb), waardoor de celcyclus wordt ontregeld en genomische instabiliteit ontstaat. Dit leidt tot de ongeordende rijping, nucleaire atypie en verhoogde mitotische activiteit die CIN definiëren en die als abnormale cellen afschilferen die detecteerbaar zijn in de cytologie; overexpressie van p16 dient als een histologisch surrogaat voor transformerende HPV-activiteit (zurhausen-2002, schiffman-2007).

Clinical relevance

Omdat hoog-risico HPV noodzakelijk is voor baarmoederhalskanker, maakt het detecteren van het virus en zijn precursorlaesies het mogelijk de ziekte te onderscheppen vóór invasie, en vermindert profylactische vaccinatie de incidentie van zowel CIN als invasieve kanker. Dit artikel beschrijft de entiteit en het mechanisme ervan ter referentie; het biedt geen geïndividualiseerde screening-, diagnostische of behandelingsaanbevelingen.

Epidemiology

Hoog-risico HPV DNA wordt gedetecteerd in vrijwel alle invasieve baarmoederhalskankers wereldwijd, wat het virus vestigt als een noodzakelijke oorzaak (walboomers-1999). De meeste infecties zijn transiënt en klaren spontaan op; slechts een minderheid persisteert en progresseert, maar baarmoederhalskanker blijft een belangrijke wereldwijde oorzaak van kankersterfte. Populatiestudies van HPV-vaccinatie tonen aanzienlijke reducties in invasief baarmoederhalskanker aan bij gevaccineerde cohorten (lei-2020).

History

Harald zur Hausen's hypothese en de daaropvolgende identificatie van HPV-16 en HPV-18 in baarmoederhalskanker, waarvoor hij de Nobelprijs van 2008 deelde, hebben cervicale neoplasie geherformuleerd als een infectieziekte. Grote epidemiologische studies hebben vervolgens HPV vastgesteld als een noodzakelijke oorzaak, wat leidde tot HPV-gebaseerde screening en, vanaf 2006, profylactische vaccins die gericht zijn op de belangrijkste oncogene typen (zurhausen-2002, walboomers-1999).

Debates

Hoe kan het beste worden voorspeld welke CIN-laesies zullen progredieren

Veel laaggegradeerde laesies regresseren terwijl een minderheid progresseert, en het identificeren van biomarkers (zoals p16/Ki-67 of HPV-genotype en virale persistentie) die progressieve van regressieve ziekte onderscheiden, blijft een actief onderzoeksgebied, met implicaties voor het vermijden van overbehandeling.

Key figures

• Harald zur Hausen
• Nubia Muñoz
• F. Xavier Bosch
• Mark Schiffman
• Jan Walboomers

Seminal works

• zurhausen-2002
• walboomers-1999
• schiffman-2007

Frequently asked questions

Betekent het hebben van hoog-risico HPV dat een persoon baarmoederhalskanker zal krijgen?

Nee. De meeste HPV-infecties klaren vanzelf op zonder ziekte te veroorzaken. Slechts een klein deel van de infecties persisteert en kan, over jaren, prekancereuze veranderingen veroorzaken; daarom richt screening zich op het detecteren van persisterende infectie en precursorlaesies in plaats van transiënte infectie.

Wat is de relatie tussen CIN-graden en de Bethesda LSIL/HSIL-termen?

CIN 1 komt grofweg overeen met LSIL (laaggegradeerd, vaak transitoir HPV-effect), terwijl CIN 2-3 overeenkomt met HSIL (hooggegradeerd, transformerende infectie met hoger progressierisico). De tweeledige cytologische terminologie werd aangenomen om dit biologische onderscheid te weerspiegelen.