Amyotrofische laterale sclerose

Amyotrofische laterale sclerose is een progressieve neurodegeneratieve aandoening van het motorische systeem waarbij zowel bovenste motorische neuronen in de cortex als onderste motorische neuronen in hersenstam en ruggenmerg degenereren. Het gevolg is progressieve zwakte, spieratrofie, spasticiteit en moeite met spreken, slikken en uiteindelijk ademen, met een beloop dat doorgaans onverbiddelijk is.

Definition

Amyotrofische laterale sclerose is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die wordt gedefinieerd door de gecombineerde degeneratie van bovenste en onderste motorische neuronen, met progressieve spierwakte, atrofie en spasticiteit als gevolg; de meeste gevallen vertonen TDP-43-pathologie, en de aandoening ligt op een klinisch en pathologisch continuüm met frontotemporale dementie.

Scope

Dit artikel behandelt het bepalende kenmerk van gecombineerde degeneratie van bovenste en onderste motorische neuronen, het klinische syndroom met zijn bulbaire en ledematenmanifestaties, de moleculaire pathologie (met name TDP-43) en de genetica, de overlap met frontotemporale dementie en diagnostische kaders. Het is een referentieoverzicht, geen klinische leidraad voor individuele patiënten.

Core questions

• Hoe veroorzaakt gecombineerd verlies van bovenste en onderste motorische neuronen het klinische syndroom?
• Welke moleculaire pathologie, met name TDP-43, drijft de degeneratie van motorische neuronen?
• Wat verbindt amyotrofische laterale sclerose genetisch met frontotemporale dementie?
• Hoe wordt de diagnose gesteld en onderscheiden van nabootsende ziektebeelden?

Key concepts

• Degeneratie van bovenste en onderste motorische neuronen
• Bulbaire en ledematenonset
• TDP-43-proteïnopathie
• C9orf72, SOD1 en andere genetische oorzaken
• ALS-frontotemporale-dementie-spectrum
• El Escorial / herziene diagnostische criteria
• Familiaal versus sporadisch

Key theories

TDP-43-proteïnopathie van motorische neuronen

De identificatie van geubiquitineerd TDP-43 als het voornaamste geaggregeerde eiwit in de grote meerderheid van de gevallen van amyotrofische laterale sclerose vestigde de ziekte als een TDP-43-proteïnopathie en verbond haar mechanistisch met frontotemporale lobaire degeneratie.

ALS-frontotemporale-dementie-continuüm

Gedeelde genetica (met name de C9orf72-herhaalexpansie) en gedeelde TDP-43-pathologie, samen met overlappende klinische kenmerken bij veel patiënten, ondersteunen de opvatting dat amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie één ziektespectrum vormen in plaats van volledig afzonderlijke aandoeningen.

Mechanisms

Amyotrofische laterale sclerose wordt gekenmerkt door het progressieve verlies van bovenste motorische neuronen in de motorische cortex en corticospinale banen en van onderste motorische neuronen in hersenstam en ruggenmerg. Verlies van bovenste motorische neuronen geeft spasticiteit en levendige reflexen, terwijl verlies van onderste motorische neuronen zwakte, atrofie en fasciculaties veroorzaakt; de combinatie in dezelfde regio's is het diagnostische kenmerk. De overheersende moleculaire pathologie is cytoplasmatische aggregatie van TDP-43, en een reeks genetische oorzaken (het meest prominent de C9orf72-herhaalexpansie, evenals SOD1 en andere) convergeert op degeneratie van motorische neuronen, met mechanismen die verstoorde RNA-verwerking, proteostase en axonaal transport impliceren. De gedeelde TDP-43-pathologie en genetica liggen ten grondslag aan de overlap met frontotemporale dementie (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Amyotrofische laterale sclerose is de meest voorkomende motorneuronziekte met aanvang op volwassen leeftijd, en het herkennen van de combinatie van tekenen van bovenste en onderste motorische neuronen staat centraal bij de identificatie en onderscheiding van nabootsende ziektebeelden. Diagnostische criteria zoals de herziene El Escorial-criteria formaliseren het vereiste betrokkenheidspatroon. Dit artikel beschrijft hoe de aandoening wordt begrepen en geclassificeerd; het vormt geen basis voor individuele diagnostische of behandelbeslissingen.

Epidemiology

Amyotrofische laterale sclerose is een betrekkelijk zeldzame aandoening met aanvang gewoonlijk in de midden- tot late volwassenheid en een bescheiden overwicht bij mannen. De meerderheid van de gevallen is sporadisch, terwijl een minderheid familiaal is; een aanzienlijk deel van de familiale en sommige sporadische gevallen is toe te schrijven aan geïdentificeerde genetische oorzaken, met name de C9orf72-herhaalexpansie (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot beschreef amyotrofische laterale sclerose in de jaren 1860-1870, waarbij hij de gecombineerde degeneratie van bovenste en onderste motorische neuronen erkende die de ziekte haar naam gaf. De El Escorial-criteria en hun latere herziening (Brooks et al., 2000) standaardiseerden de diagnose voor onderzoek en praktijk. De identificatie van TDP-43 als het voornaamste aggregerende eiwit (Neumann et al., 2006) en de latere ontdekking van de C9orf72-herhaalexpansie herformuleerden de ziekte moleculair en bekrachtigden haar verband met frontotemporale dementie.

Debates

Is amyotrofische laterale sclerose één ziekte of een syndroom met vele oorzaken?

De diversiteit aan genetische oorzaken, de variabele betrokkenheid van cognitie en het spectrum van zuivere motorische ziekte tot frontotemporale dementie hebben aanleiding gegeven tot discussie over de vraag of amyotrofische laterale sclerose één ziekte is of een gemeenschappelijk eindpunt dat via verschillende afzonderlijke processen wordt bereikt.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Wat onderscheidt amyotrofische laterale sclerose van andere motorziekten?

Het kenmerk is de aanwezigheid van zowel tekenen van bovenste motorische neuronen (zoals spasticiteit en levendige reflexen) als tekenen van onderste motorische neuronen (zoals zwakte, atrofie en fasciculaties) in dezelfde lichaamsregio's, progressief in de loop van de tijd, het patroon dat door diagnostische criteria wordt vastgelegd.

Beïnvloedt amyotrofische laterale sclerose het denkvermogen?

Hoewel het primair een motorische aandoening is, ontwikkelt een deel van de patiënten cognitieve of gedragsveranderingen, en sommigen voldoen aan de criteria voor frontotemporale dementie, wat de gedeelde pathologie en genetica weerspiegelt die beide aandoeningen met elkaar verbindt.