Ammoniakmetabolisme en de ureumcyclus

Ammoniak is een neurotoxisch bijproduct van de afbraak van aminozuren en eiwitten dat het lichaam continu moet afvoeren. De lever doet dit hoofdzakelijk via de ureumcyclus (de ornithine- of Krebs-Henseleit-cyclus), die ammoniak omzet in ureum voor renale uitscheiding. Wanneer de hepatische ureumvorming faalt of wordt omzeild, hoopt ammoniak zich op in het bloed en kan dit de hersenen aantasten.

Definition

De ureumcyclus is de hepatische route die ammoniak, grotendeels afkomstig van de afbraak van aminozuren en intestinale stikstof, omzet in ureum voor uitscheiding, en zo de voornaamste route van stikstofafvoer en ammoniakdetoxificatie vormt.

Scope

Het artikel behandelt de bronnen van ammoniak, de stappen en compartimentering van de ureumcyclus, de complementaire rol van glutaminesynthese bij de ammoniakverwerking en de gevolgen van verstoorde ureogenese. Het betreft een referentiebeschrijving van de stikstofafvoerfysiologie; klinische syndromen van hyperammoniëmie worden behandeld in het artikel over hepatische encefalopathie.

Core questions

• Waar is het circulerende ammoniak afkomstig van?
• Wat zijn de stappen van de ureumcyclus en hoe is deze gecompartimenteerd in de hepatocyt?
• Hoe gebruiken lever en spieren glutaminesynthese om ammoniak te bufferen?
• Wat gebeurt er met ammoniak wanneer de hepatische ureumvorming gestoord is of wordt omzeild?

Key concepts

• Ammoniak als stikstofafvalproduct
• Ureumcyclus (ornithine-cyclus)
• Mitochondriale en cytosollische cyclusstappen
• Carbamoylfosfaatsynthetase I
• Glutaminesynthese en ammoniakbuffering
• Zonering van periportale versus periveneuze hepatocyten
• Portosystemische shunting
• Hyperammoniëmie

Mechanisms

Ammoniak ontstaat door deaminering van aminozuren, afbraak van glutamine en bacterieel metabolisme van stikstofhoudende substraten die via het portale bloed worden geabsorbeerd (Braissant et al., 2013; Rui, 2014). Periportale hepatocyten zetten ammoniak en uit bicarbonaat afgeleid carbamoylfosfaat om in ureum via de ureumcyclus, waarvan de eerste stappen plaatsvinden in het mitochondrion en de overige stappen in het cytosol, waarbij bij elke cyclus ornithine wordt geregenereerd (Krebs & Henseleit, 1932). Periveneuze hepatocyten bieden een hoogaffiniteitsreserve door resterende ammoniak via glutaminesynthetase in glutamine op te nemen, en ook skeletspieren nemen ammoniak op door glutamine te vormen. Wanneer functionerende levermassa verloren gaat of portaal bloed hepatocyten omzeilt via portosystemische shunts, ontsnapt ammoniak aan detoxificatie en stijgt het in de systemische circulatie, waar het naar de hersenen kan overgaan en de functie van astrocyten en neuronen kan verstoren.

Clinical relevance

De integriteit van de hepatische ureogenese bepaalt het vermogen van het lichaam om het bloedammoniakgehalte laag te houden; het falen ervan verbindt leverziekten en bepaalde erfelijke enzymdefecten met verhoogd ammoniak en zijn neurologische effecten. Dit artikel legt de fysiologie uit die het stikstofmetabolisme koppelt aan klinische hyperammoniëmie en is geen basis voor diagnostiek of behandeling van een individuele patiënt.

Evidence & guidelines

De biochemie van de ammoniakverwerking en de neurotoxiciteit ervan zijn besproken door Braissant en collega's (2013), en de plaats van de ureumcyclus in het hepatische metabolisme is beschreven in standaard fysiologische overzichtsartikelen (Rui, 2014). De cyclus zelf werd voor het eerst beschreven door Krebs en Henseleit (1932).

History

Hans Krebs en Kurt Henseleit beschreven de ornithine-cyclus van ureumvorming in 1932, een van de eerste metabole cycli die werd opgehelderd en een mijlpaal in de biochemie. Later onderzoek bracht de enzymen, hun compartimentering in de hepatocyt en de erfelijke ureumcyclusdefecten in kaart die ontstaan wanneer individuele stappen falen.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Waarom is ammoniak gevaarlijk?

Ammoniak is neurotoxisch; wanneer de bloedspiegels stijgen kan het naar de hersenen overgaan en de functie van astrocyten verstoren, wat de reden is dat het lichaam het continu omzet in het onschadelijke, uitscheidbare molecuul ureum.

Hoe kan ammoniak stijgen terwijl de ureumcyclus-enzymen intact zijn?

Bij gevorderde leverziekte kan portaal bloed dat darmafgeleid ammoniak bevat, via portosystemische shunts functionerende hepatocyten omzeilen, zodat het ammoniak nooit wordt aangeboden aan de ureumcyclus voor detoxificatie.